Estados Unidos:
Un ensayo clínico de fase 1/2 que evalúa la terapia génica en investigación 4D-310, desarrollada por 4D Molecular Therapeutics (4DMT) para personas con enfermedad de Fabry, ha administrado la dosis a su primer paciente.
El ensayo (NCT04519749) actualmente inscribe a hombres con Fabry en cuatro sitios en los EE.UU. Estos lugares del estudio son el Hospital de Niños de Pittsburgh, en Pensilvania, la Universidad de Emory, en Georgia, el Instituto de Investigación Baylor Scott & White, en Texas, y el Lysosomal & Centro de Investigación y Tratamiento de Enfermedades Raras, en Virginia.
Los sitios planeados en la Universidad de Alabama en Birmingham y la Universidad de Utah también pueden haber comenzado el reclutamiento de pacientes.
«La necesidad insatisfecha de los pacientes con enfermedad de Fabry es significativa», dijo en un comunicado de prensa Raphael Schiffmann, MD, vicepresidente senior y jefe del área terapéutica de cardiología de 4DMT.
Schiffmann calificó al 4D-310 como «una modalidad terapéutica prometedora» para estos pacientes.
La enfermedad de Fabry es causada por la ausencia, o una actividad notablemente reducida, de la enzima alfa-galactosidasa A (Gal A), debido a mutaciones en el gen GLA. La deficiencia de Gal A conduce a la acumulación tóxica de moléculas grasas en tejidos y órganos como el corazón, los riñones, el sistema nervioso, los ojos y la piel. Esta acumulación tóxica daña la función de estos órganos y tejidos.
La terapia de reemplazo enzimático (TRE), que implica la administración de una versión de Gal A fabricada en laboratorio a los pacientes, es el tratamiento estándar de oro actual para la enfermedad de Fabry.
Sin embargo, está «asociado con una alta carga de tratamiento, y debido a la corta vida media en la sangre, los pacientes carecen de concentraciones terapéuticas de Gal A entre las infusiones», dijo Schiffmann.
La vida media de un tratamiento es el tiempo que tardan sus niveles circulantes en la sangre en bajar a la mitad de la cantidad original administrada.
Además, la terapia de reemplazo enzimático puede no ser tan efectiva para administrar Gal A a ciertos tejidos, como los del corazón, y el daño cardíaco es la principal causa de muerte entre los pacientes con Fabry.
“La terapia genética representa una modalidad terapéutica prometedora para los pacientes con enfermedad de Fabry debido a su potencial como terapia de una sola vez que puede proporcionar niveles estables y sostenidos de actividad Gal A”, dijo Schiffmann.
Funciona al entregar una versión saludable del gen GLA a las células, lo que les permite producir su propia enzima Gal A funcional. 4D-310 logra esto mediante el uso de un virus adenoasociado (AAV) diseñado e inofensivo, llamado 4D-C102, que tiene una mayor capacidad para apuntar y promover la producción de Gal A en tejidos enfermos, incluido el corazón.
La terapia génica en investigación se creó a través de la plataforma de evolución de vectores terapéuticos de 4DMT, que aplica «los principios de la evolución dirigida para inventar vectores AAV específicos y evolucionados para la entrega de genes a tipos de tejidos específicos», dijo David Kirn, MD, director ejecutivo de 4DMT, co- fundador y presidente.
“4D-310 está diseñado para la actividad enzimática terapéutica estable Gal A en la sangre, así como para la producción intracelular dentro de los tejidos afectados, incluidas las células del músculo cardíaco”, dijo Kirn.
Los estudios preclínicos mostraron que 4D-C102 funcionó mejor que otras construcciones virales de AAV en la entrega de genes a las células del músculo cardíaco en ratones, células humanas y primates no humanos. El nuevo virus también promovió niveles más bajos de inflamación en el corazón y fue eficaz en dosis más bajas en comparación con las terapias génicas basadas en AAV que se utilizan actualmente para las enfermedades neuromusculares.
“La distribución de órganos dirigida de 4D-310 en la enfermedad de Fabry hace que sea probable que esta terapia también pueda tratar potencialmente la miocardiopatía asociada con la enfermedad de Fabry, una manifestación de enfermedad crítica que otras terapias no han podido abordar”, dijo Schiffmann.
El año pasado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. ,otorgó a la terapia la designación de vía rápida para tratar Fabry. Esa designación proporciona a 4DMT acceso a una comunicación más frecuente con la agencia durante el desarrollo de 4D-310. Además, si se cumplen otros criterios, la terapia puede ser elegible para aprobación acelerada y / o revisión prioritaria.
El ensayo clínico de fase 1/2 en curso se diseñó para evaluar la seguridad preliminar, la tolerabilidad y la dosis máxima tolerada o máxima factible de 4D-310 en hasta 18 hombres adultos con enfermedad de Fabry.
Para ser elegibles, los pacientes en terapia de reemplazo enzimático deben recibir el tratamiento durante al menos un año y estar en una dosis estable durante al menos seis meses.
En su primera parte, de escalada de dosis, los participantes recibirán una única infusión intravenosa (en la vena) de diferentes dosis de la terapia. El objetivo es determinar la dosis óptima que se evaluará en un grupo nuevo y más grande de pacientes en la fase de expansión de la dosis.
Además de la seguridad y la tolerabilidad, los investigadores también observarán, durante un año después del tratamiento, los cambios en la actividad enzimática de Gal A y en los niveles de las moléculas grasas que se acumulan en estos pacientes. También se evaluará el desarrollo de anticuerpos contra la terapia o contra la Gal A, ya que dichos anticuerpos pueden afectar la eficacia del tratamiento.
La compañía también está trabajando en el desarrollo de otras terapias genéticas, todas basadas en su plataforma patentada. Estas terapias se dirigen al ojo o los pulmones en condiciones que afectan principalmente a esos tejidos y órganos.
Marta Figueiredo, PHD
