MPS tipo I (Hurler)

¿Qué es la enfermedad de mucopolisacaridosis tipo I (MPS tipo I)?

La MPS tipo I es una enfermedad progresiva, debilitante y, a menudo, fatal. Es un trastorno hereditario causado por la deficiencia de una enzima llamada alfa-L-iduronidasa (pronunciado alfa-ele-iduro nidasa). Esta enzima se necesita para degradar ciertas substancias en el cuerpo comúnmente conocidas como GAG (glicosaminoglicanos). Casi todos los órganos pueden ser afectados irreversiblemente a medida que aumenta el depósito de GAG en el cuerpo. Por lo tanto, el diagnóstico y tratamiento temprano de MPS tipo I son importantes.

De acuerdo a la Wikipedia:

La forma severa presente desde la infancia se conoce como síndrome de Hurler, mientras en el síndrome de Scheie que es la forma del adulto, no existe retraso mental y la estatura puede estar dentro de los límites considerados normales. A veces se presentan manifestaciones intermedias entre ambos síndromes.^{1 2}

La incidencia de la MPS I se calcula entre 1 en 144,000 nacimientos para el Síndrome de Hurler, y 1 en 1.3 millones para el Síndrome de Scheie. También existen estadísticas con casuísticas que muestran incidencias más altas: v.g. Hurler 1 en 74,000; Hurler-Scheie 1 en 173,000; Scheie 1 en 600,000 (información proveniente de los archivos de la compañía farmacéutica Genzyme).

Historia de la enfermedad

La enfermedad de Hurler (EH), también llamada Síndrome de Hurler o MPS I, es un error innato del metabolismo es decir una enfermedad metabólica congénita.

Los desórdenes del metabolismo o errores innatos del metabolismo son un conjunto de enfermedades hereditarias, que resultan de la alteración de un gen encargado de fabricar una enzima en especial.

Las enzimas son proteínas necesarias para que se realicen las miles de reacciones que tienen lugar en la célula para transformar los nutrientes. Sin las enzimas el cuerpo es incapaz de convertir los nutrientes en energía de manera apropiada, si una molécula compleja no se metaboliza adecuadamente se puede acumular en las células del cuerpo y ocasionar una amplia variedad de síntomas físicos y anormalidades.

La sustancia acumulada en la MPS I, eventualmente causa un daño permanente y progresivo que afecta los tejidos y los órganos.

Esta condición fue observada por primera vez en 1900 y clasificada como síndrome por la doctora Gertrud Hurler en 1919.

En 1962, el Dr. Scheie, oftalmólogo, escribió acerca de algunos de sus pacientes con la córnea opaca que estaban levemente afectados y fueron diagnosticados con el síndrome de Scheie. En un principio se pensó que este síndrome era una MPS diferente de la enfermedad de Hurler, pero en 1971 se se estableció claramente que eran diferentes manifestaciones de una misma cosa.

Signos y síntomas principales

Las mucopolisacaridosis (MPS) comparten muchas características clínicas que pueden no ser evidentes al nacer, pero progresan a medida que el almacenamiento de glicosoaminoglicanos (GAGs) afecta a las células de todo el cuerpo y daña los huesos, la estructura esquelética, los tejidos conectivos y demás órganos.

Es importante recordar que, cualquiera que haya sido la categoría o tipo  de MPS I que presente tu bebé, la enfermedad puede producir una variedad enorme tanto de signos y síntomas durante el desarrollo como de su severidad.

• Crecimiento: Muchos niños con Síndrome de Hurler crecen rápidamente durante los primeros meses. Sin embargo, las anormalidades en sus huesos hacen que sea más lento este proceso y que se detenga totalmente antes de lo que debería hacerlo.
  • En contraste, los bebés con el síndrome de Scheie generalmente llegan a una estatura normal (1.50 o más). La altura en el síndrome de Hurler-Scheie es variable llegando a normal-bajo.
• Inteligencia: La acumulación progresiva de MPS en las células cerebrales tiene un efecto devastador en el desarrollo mental y al año o a los dos años de edad, causa retraso mental seguido de una regresión progresiva de las habilidades adquiridas. El deterioro de los sentidos hace que esta situación empeore: las cataratas daña la visión, la audición se pierde y el tamaño de la lengua obstaculiza el habla.
  • Sin embargo, hay una gran variedad en la severidad de estos síntomas, algunos niños pueden decir solamente algunas palabras mientras que otros aprenden a hablar bien y hasta llegan a leer un poco.
• Apariencia física: Los individuos afectados se parecen mucho dado el crecimiento exagerado de sus rasgos faciales, sus facciones son toscas como de las gárgolas de la arquitectura gótica por lo que, en los primeros términos médicos, se hablaba de gargolismo.
  • Nariz: entre los signos más comunes se incluye una nariz ancha con puente nasal plano y ligeramente respingada pero tosca.
  • La cabeza generalmente tiene una apariencia grande y debido al puente nasal plano, la cara parece plana. La frente es grande y abultada y el cuello es corto y rígido dando la apariencia de que la cabeza es demasiado grande.
  • Las orejas son gruesas.
  • Boca: La lengua es grande y muchas veces se llega a salir de la boca los labios son gruesos y prominentes y los dientes son pequeños y malformados con muy poco esmalte. Es importante cuidar la higiene dental de estos niños porque una caries dental puede ser causa de dolor.
  • La lengua larga, la sordera y el retardo mental se suman para causar dificultades en el habla.
  • La apariencia de los individuos afectados con el síndrome de Scheie es extremadamente variable. Los adultos son generalmente de constitución grande y su tronco es más corto que sus extremidades. El cuello puede ser corto y tieso. La apariencia facial es común.
  • El pelo es generalmente más grueso y abundante que en los niños normales. 
• Bazo e Hígado: Tanto el hígado como el bazo se agrandan por el depósito de los mucopolisacáridos, lo que se conoce con el nombre de hepatoesplenomegalia, que causan una apariencia física con un abdomen muy grande. Esto afecta también la expansión de los pulmones para una buena respiración.
• Problemas del tubo digestivo: Muchos niños con el síndrome de Hurler sufren periódicamente de diarrea y heces blandas. La causa de esto no se conoce completamente. Generalmente, el problema es causado por estreñimiento severo o por “escape” de materia fecal blanda por detrás de la masa sólida de heces. Se piensa que puede haber un defecto en el sistema nervioso que controla los movimientos del intestino. El problema puede desaparecer a medida que el niño crece, pero puede empeorar debido a la toma de antibióticos prescritos para otros problemas. El estreñimiento puede volverse un problema a medida que el niño se vuelve más grande y menos activo y los músculos se debilitan.
• Abdomen y hernias: El abdomen es globoso por la postura del niño, la debilidad de los músculos y el agrandamiento del hígado y del bazo. Frecuentemente, se forman hernias, del ombligo (hernia umbilical) o en la ingle (hernia inguinal). Las hernias se pueden presentar desde el nacimiento y pueden provocar dolor, náusea o vómitos. Las hernias deberían repararse quirúrgicamente pero a veces vuelven a aparecer. Las hernias umbilicales generalmente no son tratadas a menos que sean muy grandes y causen problemas.
  • Los niños con el síndrome de Scheie es menos probable que tengan hernias.
• Huesos y articulaciones: los niños con MPS1 tienen problemas de los huesos y su crecimiento. Esto conduce a problemas esqueléticos y neurológicos si se llegan a comprimir los nervios por los huesos.
  • Columna vertebral: Los huesos de la columna se conocen como vértebras y generalmente se alinean uno sobre el otro. Las vértebras de los niños afectados por el síndrome de Hurler – Scheie generalmente están planas y una o dos de ellas en la mitad de la espalda son más pequeñas que el resto y están colocadas más atrás lo que puede causar una joroba pero generalmente no se requiere tratamiento.
  • Cuello: El cuello es muy corto. Los huesos en la conexión de la cabeza y el cuello pueden estar malformados haciendo que no sea muy estable. Algunas veces es necesaria una cirugía para fijar el cuello y evitar que se deslicen.
• Articulaciones: todas las articulaciones: manos, muñecas, hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos, pueden verse afectados en grados variables. El movimiento puede limitarse bastante y posteriormente pueden presentar artritis y rigidez. Se paran y caminan un poco doblados debido a la rigidez de las articulaciones de las caderas, hombros y rodillas. La marcha es dificultosa.
  • Manos: la forma de las manos es muy característica de las MPS. Las manos son pequeñas, anchas con dedos gruesos que gradualmente se curvan sobre sí mismos dando la apariencia de “manos en garra”.
  • A veces surge un problema conocido como síndrome del túnel carpiano. El estrechamiento de este canal debido al engrosamiento de tejidos, puede comenzar a comprimir el nervio mediano causando picadas, dolor, pérdida de la sensibilidad y limitación en el movimiento.
• Corazón y los pulmones la infiltración a los pulmones ocasiona que no se pueda sacar el moco y se produzcan infecciones respiratorias crónicas que producen la muerte en la primera década de vida. Algunos niños con Hurler respiran muy ruidosamente y roncan cuando están dormidos. La enfermedad cardiaca es relativamente común pero puede no ser evidente o causar problemas hasta más tarde en la vida y se debe a la acumulación de GAGs en las arterias o válvulas del corazón.
  • Antes del año de edad, puede afectarse el corazón de distintas maneras: el corazón posee cuatro compartimentos o cámaras separadas por válvulas que se abren y se cierran a medida que la sangre es bombeada de una cavidad a la otra, y pueden debilitarse debido a depósitos de mucopolisacáridos o pueden fallar al no cerrarse completamente permitiendo que la sangre se devuelva.
  • El mismo músculo del corazón puede también dañarse por estos depósitos (cardiomiopatía) y el latido cardiaco puede verse forzado por las infecciones torácicas repetidas o por tener que bombear la sangre a través de pulmones rígidos (cor pulmonale) Estas condiciones pueden ayudarse con tratamiento médico.
• Garganta: las amígdalas y adenoides se encuentran crecidos y pueden bloquear el paso del aire a los pulmones. El cuello es generalmente corto lo que contribuye a problemas respiratorios. La tráquea se estrecha porque se forman depósitos de mucosidad y los cartílagos que la forman pueden estar reblandecidos. Los nódulos y la ondulación excesiva puede bloquear aún más el paso del aire.
• Ojos: la córnea se opaca lo que ocasiona problemas en la visión que pueden llegar a la ceguera.
• Cerebro: aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales acompañado de retraso mental progresivo.
• Piel: La manifestación dermatológica más frecuente del síndrome de Hurler es el vello es más grueso y más abundante de lo normal. Algunos autores señalan el síndrome de Hurler como una enfermedad que puede darse en asociación con la dermatitis atópica (enfermedad de la piel que no tiene una causa determinada).
  • Es común observar manchas mongólicas que son unas manchas de tono azulado que aparecen desde el nacimiento.
• Audición: algunos niños pueden tener infecciones de oídos frecuentes y es común un grado de sordera que puede empeorar lentamente. Puede ser sordera de conducción (alteración de las estructuras que permiten el paso del sonido al oído), nerviosa (alteración de los nervios del oído), o ambas (sordera mixta). Es muy importante que la audición sea examinada frecuentemente para que los problemas se traten de inmediato y así ayudar al niño a mantener, lo más posible, la capacidad de comunicarse.

Los bebés con MPS1 severa, parecen normales al nacer pero pronto (entre los 6 y los 12 meses), empiezan con algunos indicios.

Los síntomas del MPS1 intermedio, generalmente se desarrollan entre los 3 y los 8 años de edad y es común que la persona sobreviva hasta la vida adulta.

¿Quién puede contraer la enfermedad de MPS tipo I?

La enfermedad MPS tipo I es heredada, es decir, causada por genes mutantes o defectuosos que son transmitidos por los padres a los hijos.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano es difícil ya que los bebés con síndrome de Hurler se ven normales al nacer pero es crucial para iniciar un tratamiento a tiempo. Los primeros síntomas que alertan al médico de la posibilidad de este padecimiento incluyen problemas crónicos respiratorios y la aparición de hernias.

Dado que el Síndrome de Hurler comparte muchos síntomas con otras mucopolisacaridosis y con diferentes enfermedades de acumulación lisosómica, el médico -basándose en los signos presentados por el niño y el examen físico que le haya hecho- pedirá algunos exámenes de laboratorio que lo ayuden a confirmar el diagnóstico de Síndrome de Hurler.

Análisis de orina: si el médico tiene la sospecha de que el bebé puede padecer una MPS, una prueba rápida y simple es el análisis de orina en el que se podrá medir el exceso de GAGs excretados cuando está presente cualquier tipo de las MPS I.

Sin embargo, como el aumento de GAGs en la orina también puede ser causado por cualquier otro padecimiento que involucre la deficiencia de una enzima, el médico pedirá entonces, para poder hacer un diagnóstico definitivo un análisis de sangre en el que se determinará:

• Estudio enzimático en sangre, piel o plasma para saber si hay disminución de alfa-L-iduronidasa lisosómica. En la actualidad no existe un estudio que de un 100% de certeza acerca de qué tan severa o leve puede ser la deficiencia.
  • Este estudio en sangre ayuda algunas veces a distinguir el síndrome de Hurler de otros subtipos muy relacionados del padecimiento como el síndrome de Hurler- Scheie y el Sindrome de Scheie.
  • La dificultad para distinguir el tipo exacto de MPS I no afecta el tratamiento que será igual para todos.
• Las pruebas genéticas moleculares pueden mostrar la mutación del gen de la alfa-L-iduronidasa lisosómica y esto puede usarse para verificar el diagnóstico.

El médico pedirá también otros estudios de gabinete:

• Radiografías de columna vertebral
• Electrocardiograma.

La disminución de la enzima alfa -L-iduronidasa en la sangre, las anormalidades óseas detectadas durante el examen físico y las observadas en las radiografías, pueden considerarse como definitivos para hacer un diagnóstico de MPS I.

Diagnóstico prenatal: En la actualidad es posible hacerlo a través del estudio de las células y del líquido amniótico (amniocentesis), el plasma fetal o las vellosidades coriónicas (este último casi no se usa) para verificar si un feto porta una copia del gen defectuoso o si padecerá el trastorno.

Cuando existe la historia familiar de cualquiera de los tres tipos de MPS I, se puede realizar la amniocentesis a las 15 semanas de embarazo. Es un estudio que tiene un cierto riesgo de aborto por lo que es conveniente que la madre hable con su médico de todas las opciones.

El asesoramiento genético ayuda a los padres con antecedentes familiares de mucopolisacaridosis a determinar si son portadores de un gen mutado que causa dichos trastornos.

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Diagnóstico diferencial: Es importante que el médico descarte otras formas de MPS incluyendo la forma más leve de MPS1 (síndrome de Hurler-Scheie), aunque esta forma se asocia a un retraso del desarrollo con un deterioro cognitivo leve e incluyendo la mucopolisacaridosis tipo VI y la de tipo II, aunque la de tipo VI no está asociada a una discapacidad intelectual.

De acuerdo a la página de la asociación MPS de España:

Este síndrome está causado por mutaciones en el gen IDUA (4p16.3) que provocan un déficit completo del enzima alfa-L-iduronidasa y un acúmulo en los lisosomas de dermatán sulfato (DS) y de heparán sulfato (HS). La transmisión es autosómica recesiva. El diagnóstico temprano es difícil ya que los primeros signos clínicos son inespecíficos, pero es crucial para iniciar un tratamiento a tiempo. El diagnóstico biológico se basa en la detección de un incremento de DS y HS en la excreción urinaria mediante el azul de 1,9-dimetilmetileno (DMB) y la electroforesis de glicosaminoglicanos (GAG), y en la demostración del déficit enzimático en leucocitos o fibroblastos. Es posible realizar una prueba genética.

El diagnóstico diferencial incluye la forma más leve de la MPS1, el síndrome de Hurler-Scheie (ver término), aunque esta forma se asocia a un retraso del desarrollo con un deterioro cognitivo leve. También debe incluir la mucopolisacaridosis tipo VI y la de tipo II, aunque la de tipo VI no está asociada a una discapacidad intelectual. Se puede realizar un diagnóstico prenatal midiendo la actividad enzimática en un cultivo de amniocitos o vellosidades coriónicas, o a través de un test genético si se conoce la mutación responsable. El consejo genético está recomendado. El manejo debe llevarlo a cabo un equipo multidisciplinar y debe incluir la fisioterapia para mantener el rango de movimientos.

Fuente: http://infogen.org.mx/sindrome-de-hurler-enfermedad-de-hurler-mps1-h/#indice-0

Tratamiento

De acuerdo a la página de la asociación MPS de España:

El trasplante de médula ósea o de sangre del cordón umbilical se ha realizado con éxito, y puede preservar la neurocognición, mejorar algunos aspectos de la enfermedad somática y aumentar la supervivencia. Sin embargo, está ligado a muchos riesgos y la mayoría de los efectos positivos se producen únicamente durante los primeros años tras el injerto. El trasplante con células madre hematopoyéticas (TCMH) es el tratamiento preferido antes de los 2 años y medio de edad. Este enfoque terapéutico tiene más éxito si se inicia temprano.

La terapia enzimática sustitutiva (TES, también llamada terapia de remplazo enzimático o TRE) con laronidasa obtuvo en 2003 la autorización de comercialización como medicamento huérfano. A través de perfusiones semanales, se obtiene una mejora de la función pulmonar y de la movilidad articular. La TES debe iniciarse en el momento del diagnóstico y puede ser beneficiosa para pacientes que esperan el TCMH. Un tratamiento temprano ralentiza la progresión de la enfermedad, pero no es eficaz ante las lesiones neurológicas. La esperanza de vida es reducida en el síndrome de Hurler: la muerte ocurre antes de la adolescencia debido a complicaciones cardiovasculares y respiratorias.

Para aprender más sobre los signos y síntomas asociados con la enfermedad MPS I por favor visite www.mps1disease.com. La información en esta página solamente se encuentra en inglés.