Investigadores de la empresa Sangamo Therapeutics acaban de proporcionar las primeras evidencias de edición del genoma humano in vivo obtenidas en dos ensayos clínicos en los que han tratado pacientes con enfermedades metabólicas hereditarias. Los resultados preliminares apuntan a que la edición del genoma ha tenido lugar, pero se desconoce todavía si se ha producido con la suficiente frecuencia como para tener un impacto clínico.
Los vectores virales utilizados en el ensayo están diseñados para dirigirse de forma específica a las células hepáticas, donde introducen las instrucciones necesarias para generar los componentes del sistema de edición genómica. Imagen: National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health. Imagen: National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.
A finales de 2017 Brian Madeux, un paciente afectado por síndrome de Hunter, fue la primera persona en recibir una terapia destinada a corregir, en su propio cuerpo, el defecto genético responsable de su enfermedad. El síndrome de Hunter, también conocido como mucopolisacaridosis de tipo II, es un trastorno metabólico causado por mutaciones en una enzima responsable de degradar glicosaminoglucanos. En ausencia de la enzima, denominada IDS, los glicosaminoglucanos se acumulan en las células y pueden llegar a resultar tóxicos, comprometiendo sus funciones y dando lugar a los síntomas.
La terapia a la que fue sometido Madeux, junto con otros 7 pacientes con la enfermedad, estaba destinada a modificar el ADN de las células hepáticas para que éstas produjeran suficiente enzima funcional como para reducir los síntomas de la enfermedad. Con este fin, los investigadores diseñaron un tratamiento (denominado SB-913) basado en virus adenoasociados que contenían los componentes del sistema de edición del genoma (el ADN con la información para producir las nucleasas de dedos de zinc y el ADN correspondiente al gen normal) que fue administrado directamente a los pacientes mediante una infusión directa a las venas.
Los resultados del ensayo clínico con edición génica para la mucopolisacaridosis de tipo II así como los correspondientes a un ensayo clínico paralelo en el que se ha tratado la mucopolisacaridosis de tipo I han sido presentados en el WORLDSymposium 2019, encuentro internacional centrado en las enfermedades lisosomales, que se celebra este año en Orlando, Florida.
Los pacientes con síndrome de Hunter carecen de enzima iduronato sulfatasa. Imagen: Iduronato sulfatas (Proteindatabase 5FQL).
En el caso del ensayo clínico con pacientes con mucopolisacaridosis de tipo II, los investigadores han detectado señales de la expresión del gen corregido en biopsias de hígado de los dos pacientes que recibieron una dosis media del tratamiento. La prueba para detectar la edición genómica estaba diseñada específicamente para identificar ARN mensajero del gen modificado, que debía integrarse en la región del gen endógeno que codifica para la proteína albumina. Los resultados en los pacientes que recibieron dosis media del tratamiento indican que la edición del genoma se produce con una frecuencia reducida y todavía serán necesarios más datos para saber si el pequeño incremento en actividad IDS puede tener un impacto clínico sobre los pacientes. Los responsables del ensayo esperan que para finales de año puedan obtenerse los resultados correspondientes a los pacientes que recibieron la dosis más elevada de tratamiento.
Sangano Therapeutics también ha presentado los resultados preliminares de un ensayo clínico en el que se ha tratado la mucopolisacaridosis de tipo I de forma similar. En este caso, la terapia (denominada SB-318) estaba destinada a introducir una copia normal del gen que codifica para otra enzima lisosomal, denominada IDUA , en una localización concreta del genoma de las células hepáticas. Las primeras pruebas de actividad enzimática sugieren que se ha producido edición del genoma, aunque los investigadores señalan que todavía es temprano para determinar su potencial terapéutico.
Si bien los resultados muestran un éxito modesto en cuanto a edición del genoma y será necesario ampliar el número de pacientes y hacer un mayor seguimiento a los mismos, dos ensayos clínicos podrían sentar las bases del diseño de tratamientos para otras enfermedades metabólicas. Las pruebas de tolerancia y seguridad indican que los tratamientos son tolerados por los pacientes y no se produjo ningún evento adverso grave asociado al tratamiento. Lo que queda por determinar es si optimizando la técnica y ajustando la dosis es posible alcanzar niveles de edición del genoma con relevancia clínica. “Los datos de SB-913 y SB-318, presentados hoy representan un alentador primer paso en la traslación de la tecnología de edición del genoma desde la investigación básica a la medicina genómica”, manifiesta Sandy Macrae, director ejecutivo en Sangamo Therapeutics.
Sangamo Therapeutics ha desarrollado una segunda generación de herramientas para editar el genoma, cuyos resultados preclínicos están siendo evaluados en la actualidad. La empresa confía en tenerlas preparadas para su utilización en el ámbito clínico a finales de año, cuando podría integrarlas en los programas de edición genómica que tienen en la actualidad.
“Con nuestra experiencia en diseño de proteínas de dedos de zinc y nuestra comprensión de los factores que contribuyen a la edición eficiente del genoma, nuestros científicos han sido capaces de diseñar una segunda generación de nucleasas de dedos de zinc”, indica Sandy Macrae. “Estudios preclínicos han demostrado el potencial de mayor potencia y expresión enzimática más elevada que nuestra primera generación de nucleasas con dedos de zinc. Creemos que estas mejoras tienen el potencial de proporcionar mayores beneficios para los pacientes”.
Amparo Tolosa, Genética Médica News
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