Una terapia dirigida que se está investigando actualmente para tratar ciertos tipos de cáncer puede superar algunas de las limitaciones de la terapia de reemplazo enzimático estándar y ser una vía terapéutica prometedora para la enfermedad de Gaucher y otros trastornos de almacenamiento lisosómico, según un estudio.
La terapia, que utiliza pequeños portadores celulares para administrar agentes terapéuticos a células específicas del cuerpo, incluso puede ser útil para tratar ciertos trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson, dijeron los investigadores.
El estudio, «Entrega de enzimas sistémicas por nanovesículas de SapC-DOPS que penetran en la barrera hematoencefálica para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher neuropática», se publicó en la revista EBioMedicine.
La enfermedad de Gaucher es un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una mutación en el gen GBA, que perjudica la producción de beta-glucocerebrosidasa. Esta enzima es responsable de descomponer una sustancia grasa llamada glucocerebrosida, y en su ausencia, el glucocerebrosida comienza a acumularse dentro de las células inmunes llamadas macrófagos, que luego se convierten en células de Gaucher.
Los tratamientos existentes de Gaucher incluyen terapias de reemplazo enzimático (ERT) y terapias de reducción de sustrato (SRT). Los ERT usan enzimas artificiales destinadas a reemplazar a los que faltan en los pacientes, mientras que los SRT buscan evitar que el cuerpo produzca las sustancias tóxicas que se acumulan dentro de las células.
A pesar de ser eficaces para aliviar algunos de los síntomas de la enfermedad de Gaucher, estas terapias no logran minimizar los efectos de la enfermedad en el sistema nervioso central (SNC, que comprende el cerebro y la médula espinal). Esto sucede porque los tratamientos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, una membrana altamente selectiva que separa el cerebro de la circulación sanguínea periférica, y llegar al SNC.
Ahora, los investigadores de la Universidad de Cincinnati pueden haber encontrado una manera de superar esta limitación. Su idea consistía en utilizar pequeños portadores celulares llamados nanovesículas que actualmente se están evaluando como vectores de administración para terapias contra el cáncer.
«[Ciertas] nanovesículas tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y dirigirse selectivamente al tejido cerebral, proporcionando un vehículo biológico para administrar la terapia de reemplazo enzimático», dijo Xiaoyang Qi, PhD, autor principal del estudio, en una noticia.
Estas nanovesículas, llamadas SapC-DOPS, son el resultado de la combinación de la proteína saposina C (SapC) con el fosfolípido dioleoilfos-phatidilserina (DOPS). SapC es una pequeña proteína que se encuentra en los lisosomas, los compartimentos celulares responsables de digerir y reciclar diferentes tipos de moléculas, que evita que se destruya la beta-glucocerebrosidasa, al tiempo que promueve su actividad. Los fosfolípidos son componentes de la membrana celular.
En estudios previos, Qi y su equipo utilizaron con éxito estas nanovesículas en modelos animales para administrar agentes que matan el cáncer a células malignas en diferentes órganos, incluido el cerebro. En el nuevo estudio, los científicos probaron el potencial de las nanovesículas para transportar y administrar beta-glucocerebrosidasa funcional a las células del SNC de un modelo de ratón de la enfermedad de Gaucher.
Para todos los experimentos, los investigadores utilizaron velaglucerasa alfa (marca VPRIV), un ERT aprobado en EE. UU. Y E.U. para pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1.
Los experimentos en una placa de laboratorio mostraron que, en comparación con la beta-glucocerebrosidasa libre, la enzima incorporada en las nanovesículas de SapC-DOPS era más estable y las células la absorbían fácilmente. Como resultado, las células inicialmente incapaces de producir la enzima por sí mismas comenzaron a mostrar una alta actividad de beta-glucocerebrosidasa.
Cuando se inyectó en ratones diseñados para imitar los síntomas de Gaucher, las nanovesículas que transportan enzimas funcionales atravesaron con éxito la barrera hematoencefálica, aumentaron la actividad de beta-glucocerebrosidasa y disminuyeron los niveles de glucocerebrosida en el SNC de los animales. El tratamiento también redujo la inflamación en el cerebro y alivió algunos síntomas neurológicos.
El equipo también descubrió que, para administrar la enzima funcional a las células del SNC, las nanovesículas usaban un receptor específico y el sistema linfático, que es la red de vasos que transportan el líquido linfático y las células inmunes dentro y fuera de los tejidos.
«En este estudio, demostramos que la nanovesícula podía entregar la enzima a los tejidos necesarios en modelos animales, especialmente el cerebro», dijo Ying Sun, PhD, primer autor del estudio.
«Este novedoso enfoque terapéutico corrige la deficiencia de la enzima en las células y tejidos del sistema nervioso central y es eficaz para reducir la inflamación y los problemas neurológicos en modelos animales con [algunos tipos de] enfermedad de Gaucher», agregó Sun.
Las nanovesículas SapC-DOPS utilizadas en el estudio son productos biológicos que cumplen con las pautas de buenas prácticas de fabricación con excelente seguridad cuando se prueban en un ensayo de fase 1 (NCT02859857) en pacientes con tumores sólidos avanzados, dijeron los investigadores.
«Aunque este estudio se centró en una enfermedad rara, puede haber implicaciones para afecciones similares pero mucho más comunes, como la enfermedad de Parkinson, donde se ha documentado una disminución de la actividad de la misma enzima en los cerebros de los pacientes», dijo Qi. «Esto tiene el potencial de mejorar la atención al paciente».
Joana Carvalho, PhD
