El objetivo final de cualquier abordaje terapéutico es su individualización, aunque no siempre es fácil. “Estabilizar, revertir, mejorar y prevenir” son, por tanto, los objetivos de las nuevas terapias frente a las enfermedades lisosomales. Así lo explica Miguel Ángel Torralba del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa que participó en el ‘Post-Ws Rareview 2019', organizado por Sanofi Genzyme. Un cónclave que como cada año ha tratado de resumir el World Symposium de enfermedades lisosomales, el principal congreso educativo y multidisciplinar de referencia, que se celebró hace unos meses en Oralndo (EE.UU.), y en el que se presentaron las últimas novedades en ciencia, investigación traslacional y ensayos clínicos.
“Estamos a punto de empezar a conocer cómo podremos individualizar los tratamientos. Para esto se necesita conocer cómo haremos una medicina inteligente, además de analizar todos los genes que están implicados en la enfermedad”, asegura Torralba.
Como recuerda el experto, hace años se pensaba que estas patologías tenían una herencia mendeliana y no un gen defectuoso. “Hay muchos genes que están relacionados con muchos de los mecanismos de enfermedad”, indica. En este contexto, asegura el internista, que desde el punto de vista fenotípico ha cambiado el abordaje, y desde un punto de vista estratégico “va a cambiar en un futuro muy cercano, ya que se están implicando muchas moléculas que hasta ahora no se conocían”, asegura.
Como explica Mariló Edo del Servicio de Farmacia. Hospital Universitari i Politècnic La Fe, las enfermedades lisosomales son enfermedades que cursan con depósito de sustratos en diversos órganos y tejidos. “Las aproximaciones que tenemos han ido encaminadas a disminuir esa acumulación de sustratos. Actualmente, hay cuatro aproximaciones de las que tenemos opciones disponibles: el trasplante de progenitores hematopoyéticos, la terapia enzimática sustitutiva, y las terapias orales como la terapia de reducción de sustratos y las chaperonas farmacológicas”.
En el caso de estas últimas, como indica Edo, presentan la ventaja de que son tratamientos orales y no son inmunogénicas.
Encontrar la manera de optimizar los tratamientos existentes es una opción —como el trasplante de médula ósea o el tratamiento enzimático sustitutivo—. Uno de los problemas que presenta el abordaje de estos pacientes es llegar al sistema nervioso central.
Precisamente, entre las investigaciones presentadas durante el encuentro, se adelantaron datos de las nuevas moléculas como el venglustat. Se trata de un inhibidor de la glucocerebrosido sintetasa que atraviesa la barrera hematoencefálica en la enfermedad de gaucher tipo 3.
Estas moléculas tienen un gran potencial con una mejor penetración celular, como la avalglucosidasa alfa para la enfermedad de Pompe, la administración de agalsidasa por nanoliposoma para la enfermedad de Fabry y terapias génicas dirigidas a MPS. “Son tratamientos muy efectivos”, apunta Torralba.
Si bien, el diagnóstico precoz de estos pacientes sigue siendo el caballo de batalla de los clínicos. Como asegura Álvaro Hermida de la Unidad de Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedades Metabólicas Congénitas del Hospital Clínico Universitario de Santiago, “el retraso diagnóstico acumula una media de siete años, aunque en algunos casos llega a los 16 años”. Por tanto, la posibilidad de reconocer precozmente una enfermedad de este tipo, en aquellas en las que hay un tratamiento disponible, cobra una importancia vital.
El diagnóstico
¿Qué pasa cuando no es posible reconocer precozmente a estos pacientes? Como indica Hermida existen algunas herramientas y aplicaciones que permiten en base a determinados rasgos ayudar a identificar a estos pacientes. De esta manera se cambia el paradigma clásico de “identificar los rasgos físicos o las alteraciones analíticas y terminar por el diagnóstico”. Ahora, este nuevo abordaje consiste en hacer una búsqueda selectiva de alteraciones enzimáticas o de alteraciones de biomarcadores en pacientes que cumplen una serie de criterios que no tienen por qué ser los clásicos. Por ejemplo, en fabry no esperar a tener determinados rasgos o determinadas alteraciones en los análisis, sino que ya se puede coger a todos los pacientes que comparten una serie de cualidades —hipertrofia del ventrículo izquierdo, presencia de albumina en la orina— y hacerles un cribado para determinar actividad enzimática, acumulación de biomarcadores.
La epigenética
Del mismo modo, para Lola Sánchez Niño del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, otra de las novedades del congreso es el avance del conocimiento. La variabilidad genética que hay en los pacientes con la misma mutación. Por ejemplo —explica— se ha visto hermanos que tienen la misma mutación y por tanto una carga genética similar, sin embargo, manifestaciones clínicas totalmente diferentes. “Nos estamos centrando en encontrar su causa”, adelanta Sánchez Niño.
En materia de epigenética, la nefróloga explica que uno de los grandes bloques que se ha abordado durante el congreso han sido las modificaciones que sufre el ADN, las histonas, o los miRNAs, además de la interacción con el ambiente y con la microbiota.
De hecho, durante el congreso mundial presentaron los resultados de un estudio que demuestra que la microbiota modifica los síntomas de algunas enfermedades. Por ejemplo, en la enfermedad de Fabry se acumula el glicolípido Liso-Gb3, y el acúmulo puede modificar la microbiota, haciendo que predominen una serie de bacterias dañinas. “Estas bacterias proliferan e inhiben la producción de butirato (con potencial antiinflamatorio). Quizá los pacientes Fabry que tienen mucho acúmulo de este glicolípido tienen poca producción de butirato y puede explicar los síntomas gastrointestinales que tienen estos pacientes”, asegura.
Ante este escenario tan variable, la búsqueda de biomarcadores sigue siendo el reto principal. Actualmente, el principal biomarcador en la enfermedad de Fabry es el Liso-Gb3, y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y con el uso de la terapia de reemplazo sustitutivo. “Ahora mismo se está trabajando en la búsqueda de biomarcadores que nos indiquen cómo tratar al paciente”, apunta.
Carmen M. López
