El tipo de mutación genética que porta un paciente con la enfermedad de Pompe parece predecir si la enfermedad es de inicio infantil o tardío, según un estudio.
Sin embargo, los pacientes recién diagnosticados deben someterse a pruebas genéticas, cardíacas y neurológicas completas, afirmaron los científicos.
El estudio, «Implicaciones fenotípicas de los tipos de variantes patógenas en la enfermedad de Pompe», se publicó en el Journal of Human Genetics.
La enfermedad de Pompe puede clasificarse como de inicio en lactantes (IOPD) o de inicio tardío (LOPD) y las pruebas generalmente implican medir la cantidad de enzima alfa-glucosidasa ácida activa (GAA) o examinar el gen GAA asociado en busca de mutaciones causantes de la enfermedad.
Mientras que la actividad GAA por debajo del 10% de lo normal se encuentra generalmente en la IOPD, la forma de inicio tardío se asocia con una amplia gama de actividad enzimática, que no se correlaciona bien con la gravedad de la enfermedad.
A medida que las pruebas genéticas, en particular a través de la detección del recién nacido, se vuelven más disponibles, es más urgente determinar cómo las alteraciones genéticas afectan la gravedad de la enfermedad y con qué rapidez comenzar la terapia.
Un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida y la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota analizó los datos demográficos, clínicos, bioquímicos y genéticos de 23 personas con la enfermedad de Pompe para evaluar si variantes genéticas específicas podrían predecir la gravedad de la enfermedad.
Entre los participantes, seis fueron clasificados como IOPD y 17 como LOPD. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 3 meses en el grupo de inicio infantil y de 25,4 meses en el de Pompe de inicio tardío. Los 23 pacientes tenían datos genéticos y 18 también tenían datos de actividad de la enzima GAA.
Los seis niños con IOPD tenían hipertrofia cardíaca clínicamente significativa (agrandamiento), recibieron terapia de reemplazo enzimático y tenían actividad GAA por debajo del 20% de lo normal. En cuanto al grupo de LOPD, ningún paciente tenía una enfermedad significativa del músculo cardíaco y la mayoría tenía niveles elevados de marcadores de daño muscular o hepático.
Las variaciones del gen GAA difirieron entre las dos clasificaciones de la enfermedad de Pompe.
Las mutaciones conocidas como «variantes del sitio de empalme», que pueden interrumpir la formación de proteínas al provocar la pérdida de secuencias codificantes de proteínas o la inclusión de subsecciones de genes que normalmente se eliminan, se asocian con LOPD. Estas variantes de corte y empalme a menudo ocurrieron en solo una de las dos copias del gen GAA. Los genes suelen venir en pares, uno heredado de cada padre biológico. Cada copia se llama un «alelo».
Varias de las variantes del sitio de empalme en el estudio parecían asociarse con casos más leves, lo que implica que la gravedad de la enfermedad podría predecirse a partir de las características genéticas individuales de una persona: su «genotipo».
Esta información genética, dijeron los investigadores, probablemente ayudará a estimar el diagnóstico de un paciente, ya que los niveles de actividad enzimática pueden variar ampliamente en la LOPD.
Como ejemplo de esta variación, un paciente con LOPD en el estudio fue diagnosticado a los 13 años, con 100% de actividad GAA, mientras que otro fue diagnosticado a los 26 años con 0% de actividad.
Como posible razón de la actividad enzimática variable en el grupo de inicio tardío, los investigadores dijeron que sus resultados sugieren que las variaciones del sitio de empalme en GAA son «con fugas», lo que significa que las enzimas aún pueden producirse parcialmente y aliviar el impacto de la enfermedad.
Sin embargo, los científicos advirtieron que, si bien la presencia de al menos una variante de empalme parecía predecir la LOPD, «sería prematuro generalizar esta conclusión» debido al pequeño tamaño del estudio.
Los niños con IOPD tendían a tener mutaciones en ambas copias GAA. En lugar de variantes del sitio de empalme, tenían mutaciones que resultaban en la pérdida de material genético, un cambio en los aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas), una parada prematura en la secuencia de codificación que conduce a una proteína más corta e inacabada, o una alteración en la forma en que se lee esa secuencia.
Aunque los hallazgos de este estudio implican un papel más importante para las pruebas genéticas y refuerzan el valor del cribado neonatal, la incertidumbre restante involucrada en hacer predicciones basadas en el genotipo del paciente significa que “los niveles de actividad enzimática continúan teniendo utilidad para respaldar el diagnóstico cuando las variantes genéticas son ambiguas».
«Es importante», concluyó el equipo, «que los pacientes recién diagnosticados con la enfermedad de Pompe tengan evaluaciones genéticas, cardíacas y neurológicas completas».
Forest Ray, PhD
