Róterdam, Países Bajos:
El trasplante de células madre sanguíneas modificadas para transportar el gen GAA elevó los niveles de glucógeno casi a la normalidad en una variedad de órganos, incluido el cerebro, y mejoró la locomoción en un modelo de ratón de la enfermedad de Pompe, informó un estudio.
Estos hallazgos sugieren que la terapia génica de células madre sanguíneas, en la cual las propias células madre de un paciente se modifican para producir la enzima alfa-glucosidasa ácida (GAA), puede ser un enfoque prometedor para el tratamiento de personas con enfermedad de Pompe infantil clásica.
El estudio, «La terapia génica con células madre hematopoyéticas lentivirales corrige la enfermedad de Pompe murina», se publicó en la revista Molecular Therapy Methods and Clinical Development.
Pompe es causado por mutaciones en el gen GAA que proporciona las instrucciones para producir la enzima GAA. Esta enzima es responsable de descomponer el glucógeno, una molécula de azúcar compleja, y su falta resulta en una acumulación anormal de glucógeno dentro de las células.
La forma más agresiva de esta enfermedad, la enfermedad clásica de Pompe de inicio infantil, es evidente poco después del nacimiento y se manifiesta como debilidad muscular, tono muscular deficiente y dificultades para respirar.
Los pacientes son tratados con lumizyme (alglucosidasa alfa; por Sanofi Genzyme), una forma de terapia de reemplazo enzimático (ERT) que entrega una versión funcional de la enzima GAA a las células. Pero si bien este enfoque extiende la supervivencia y mejora la calidad de vida, aproximadamente la mitad de todos los pacientes aún mueren muy jóvenes, y la enfermedad residual es evidente en los demás.
Uno de los principales contratiempos de la TRE es su incapacidad para corregir los síntomas neurológicos de la enfermedad de Pompe, debido a las dificultades para que la enzima atraviese la barrera hematoencefálica. El enfoque también requiere infusiones semanales o quincenales, y muchos pacientes desarrollan anticuerpos que limitan la efectividad de la enzima.
Las terapias génicas con células madre sanguíneas (hematopoyéticas) han surgido como un enfoque prometedor para los pacientes de Pompe, ya que las células madre y su progenie madura proporcionan un suministro continuo de la enzima GAA. Esto no solo permitiría un efecto terapéutico duradero, sino que también podría tener la capacidad de corregir problemas neurológicos, ya que algunas células inmunes derivadas de las células madre de la sangre pueden ingresar al cerebro.
Sin embargo, un estudio previo que examinó este enfoque en modelos animales de Pompe no logró demostrar un agotamiento completo del glucógeno del cerebro y los músculos, probablemente porque se estaban produciendo niveles insuficientes de GAA.
Para abordar eso, el mismo equipo de investigación del Centro Médico de la Universidad Erasmus, en los Países Bajos, modificó el vector genético que transportaba la secuencia genética de GAA en las células, así como el gen en sí mismo, de manera que podría aumentar la cantidad de células enzimáticas GAA que producen y secreta
En el laboratorio, el vector se administró a las células madre a través de un lentivirus, un virus modificado para que sea inofensivo, que administra la secuencia genética y se incorpora al ADN de las células madre, para que pueda transmitirse a las nuevas células. Las células madre modificadas se trasplantaron luego a ratones de entre 6 y 8 semanas de edad.
Los resultados mostraron que el nuevo vector aumentó la actividad enzimática en el bazo en casi 20 veces en comparación con el vector utilizado anteriormente, lo que sugiere que sería más eficaz en el tratamiento de la afección.
De hecho, 10 meses después del trasplante, el glucógeno volvió a niveles casi normales en el corazón, los músculos, el hígado, los riñones, los pulmones y el cartílago, lo que «puede ser difícil de alcanzar por GAA debido a su densidad impenetrable y baja oxigenación prácticamente sin suministro de sangre «, escribieron los investigadores.
La terapia también resolvió el agrandamiento del corazón y mostró una tendencia hacia la mejora del ritmo cardíaco. Mientras que los ratones no tratados tenían mucho menos movimiento voluntario en una rueda, los animales tratados con células madre corrían distancias mucho más largas y casi el doble de rápido, similar a los ratones sin Pompe.
En particular, la nueva terapia génica de células madre aumentó la actividad de GAA en el cerebro a aproximadamente la mitad que la que se encuentra en los controles sanos, y redujo los niveles de glucógeno en el cerebro a niveles casi normales. Se encontró GAA en aproximadamente la mitad de las células de microglia, las células inmunes del cerebro, y en todos los astrocitos, que son células de soporte.
Esto demostró que aproximadamente el 50% de la microglia en el cerebro deriva de células madre terapéuticas, mientras que la otra mitad se forma durante el desarrollo y persiste en el cerebro durante toda la vida.
A su vez, los astrocitos, los principales actores en la entrega, producción y utilización de energía y almacenan casi exclusivamente glucógeno, producen un receptor que puede llevar GAA al interior «, lo que explica por qué prácticamente todos los astrocitos parecían GAA positivos después del tratamiento», escribieron los investigadores.
También examinaron las células de la médula ósea para determinar las regiones en las que el gen GAA se integró en el ADN. Esto es importante ya que el gen liberado puede aumentar la actividad de otros genes, incluidos los que promueven el cáncer.
«El presente informe demuestra que el trasplante de ratones a las 6-8 semanas de edad con [células madre sanguíneas] … produce una actividad de GAA alta y sostenida en los tejidos más afectados por la enfermedad de Pompe», escribieron los científicos.
«Los hallazgos terapéuticos justifican un mayor desarrollo que incluye construcciones similares, mejores y / o más seguras dirigidas a la implementación clínica del enfoque como una terapia de intervención única con intención curativa», particularmente en pacientes con enfermedad de Pompe infantil y juvenil clásica, concluyó el equipo.
Ines Martins, PhD
