Un estudio de caso de dos primos con enfermedad de Fabry que comenzaron a producir altos niveles de anticuerpos neutralizantes después de la terapia de reemplazo enzimático (TRE) destaca la necesidad de terapias alternativas.
El estudio, «Retos terapéuticos en dos pacientes adolescentes varones con enfermedad de Fabry y altos títulos de anticuerpos», se publicó en la revista Molecular Genetics and Metabolism Reports.
Los TRE son terapias en las cuales los pacientes reciben una enzima artificial para reponer los niveles de la enzima que les falta.
En el caso de la enfermedad de Fabry, los TRE disponibles actualmente están diseñados para aumentar los niveles de la enzima alfa-galactosidasa A, que es responsable de descomponer una molécula grasa llamada globotriaosilceramida (Gb3). Al aumentar los niveles de alfa-galactosidasa A y prevenir la acumulación de Gb3 en diferentes tejidos y órganos, los TRE tienen como objetivo aliviar los síntomas de Fabry y retrasar su progresión.
En algunos pacientes con Fabry, se ha demostrado que los TRE estabilizan la progresión de las enfermedades renales y cardíacas, y alivian los síntomas gastrointestinales, como diarrea, náuseas, acidez estomacal y vómitos.
Sin embargo, en otros pacientes, estas terapias dejan de ser efectivas debido a la presencia de altos niveles de anticuerpos neutralizantes que atacan y bloquean la actividad de la enzima artificial, a menudo causando reacciones adversas a los medicamentos.
En el estudio, los médicos en Canadá, en colaboración con un colega en los Países Bajos, describieron el caso de dos primos con enfermedad de Fabry que comenzaron a producir altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra la alfa-galactosidasa A, después de haber sido tratados con TRE por hasta tres años.
Ambos niños tuvieron una gran deleción en una parte de la secuencia del gen GLA, el gen que proporciona instrucciones para producir alfa-galactosidasa A, y no eran elegibles para la terapia de chaperona. Esta forma de terapia utiliza chaperonas (proteínas que ayudan a doblar otras proteínas) para ayudar a estabilizar la estructura y restaurar parcialmente la actividad de las formas disfuncionales de alfa-galactosidasa A.
Los niños comenzaron con la beta agalsidasa, un TRE vendido bajo la marca fabrazyme por Sanofi Genzyme, cuando tenían 9 y 10 años.
Permanecieron en el TRE hasta por tres años. Mientras recibían dosis estándar de agalsidasa beta, los niños comenzaron a producir anticuerpos neutralizantes contra la alfa-galactosidasa A, tan pronto como dos meses después de comenzar el tratamiento. Los niveles de anticuerpos neutralizantes encontrados en su torrente sanguíneo tendieron a aumentar a lo largo del tratamiento.
Además, los niveles de Gb3 encontrados en la orina de ambos niños tienden a aumentar durante este período de tiempo. Se observó la misma tendencia para los niveles plasmáticos y urinarios de globotriaosilsfingosina (Lyso-Gb3), una molécula similar a Gb3 que a menudo se usa como biomarcador de la enfermedad.
Durante este período de tiempo, no experimentaron alivio en sus síntomas gastrointestinales o dolor neuropático (nervio). También experimentaron reacciones recurrentes asociadas a la infusión que les obligaron a tomar paracetamol y antihistamínicos antes de sus tratamientos, así como a tiempos de infusión más largos.
«Es posible que el rápido desarrollo de los altos títulos de anticuerpos neutralizantes antidrogas (ADA) esté relacionado con la gran deleción de GLA que conduce a una actividad enzimática prácticamente ausente», escribieron los investigadores. «No está claro si sus síntomas durante el período de recibir TRE están relacionados con la falta de su eficacia, el aumento de los títulos de ADA o ambos».
Durante el tiempo que los niños recibieron TRE y en los tres años posteriores a la interrupción del tratamiento, su función cardíaca y renal permaneció dentro de un rango normal, posiblemente debido a su corta edad.
«Los pacientes presentados aquí ilustran la necesidad de más investigación sobre otras opciones terapéuticas, como [terapia de reducción de sustrato], nuevas terapias de chaperona para mutaciones que no son susceptibles de migalastat u otros enfoques de tratamiento novedosos para la reducción y prevención de ADA para mejorar la eficacia de terapia de reemplazo enzimático, así como la terapia génica «, concluyeron.
Joana Cravalho, PhD
