Seúl, Corea del Sur:
Se descubrió que el tratamiento oral con ambroxol, una terapia de chaperona en investigación, más la terapia de reemplazo enzimático (ERT) era segura durante un curso de 4.5 años, y ayudó a restaurar parcialmente la actividad de glucocerebrosida en personas con formas neuropáticas de la enfermedad de gaucher (GD), un pequeño ensayo sugiere.
El ensayo, en cuatro pacientes en Corea, también mostró que el ambroxol podría detener el empeoramiento neurológico, dijeron los investigadores.
Aunque la combinación de ambroxol y la ERT Abcertin (imiglucerasa), vendida como cerezyme en los EE. UU. Y Europa, inicialmente empeoró los síntomas neurológicos, al aumentar la dosis de ambroxol disminuyeron estas complicaciones, lo que condujo a una marcada reducción en el número de convulsiones.
El estudio, «Propiedades farmacológicas del ambroxol en dosis altas en cuatro pacientes con enfermedad de Gaucher y epilepsia mioclónica», se publicó en el Journal of Medical Genetics.
ERT reemplaza la beta-glucocerebrosidasa, o enzima GCasa, formada incorrectamente en personas con enfermedad de Gaucher. Se ha encontrado que una combinación de ERT y terapia de reducción de sustrato (SRT), que reduce la acumulación tóxica de glucocerebrosida, alivia significativamente las manifestaciones sistémicas de GD, incluidos los trastornos sanguíneos, el agrandamiento del bazo y el hígado, y la enfermedad esquelética.
Pero ninguna de estas terapias aborda eficazmente los problemas neurológicos en personas con DG neuropática, a saber, los tipos 2 y 3. Esto sucede porque las enzimas fabricadas en laboratorio en los ERT no pueden cruzar la barrera hematoencefálica o BBB, una membrana selectiva entre la sangre y el cerebro. y SRT no es activo contra manifestaciones neurológicas.
Ambroxol se ha propuesto como tratamiento para pacientes de Gaucher con manifestaciones del cerebro y la médula espinal. Es un agente mucolítico (diluyente de la mucosidad) utilizado para tratar enfermedades respiratorias y a menudo se encuentra en jarabes para la tos.
El medicamento se está probando para detectar GD como terapia de acompañamiento, ya que se une a la GCasa defectuosa y ayuda a que se pliegue correctamente, lo que podría restaurar su actividad. Es importante destacar que el ambroxol puede cruzar el BBB y llegar al cerebro.
Un estudio piloto en personas con GD tipos 2 y 3 mostró previamente que las dosis altas de ambroxol oral más ERT eran seguras y aumentaban la actividad de la GCasa, al tiempo que facilitaban las manifestaciones neurológicas como el mioclono (espasmos musculares) y el reflejo pupilar de luz en el ojo.
Para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de esta terapia combinada, los investigadores realizaron un ensayo de fase 1/2 en cuatro pacientes, de 14 a 20 años, con enfermedad de Gaucher neuropática. El estudio se realizó en el Centro Médico Asan en Seúl, Corea.
Los pacientes recibieron dosis altas de hidrocloruro de ambroxol oral (marca Mucopect, de Boehringer Ingelheim) más ISU Abxis ‘Abcertina en el transcurso de 4,5 años.
Una prueba de leucocitos beta-glucosidasa (BGL) realizada en muestras de sangre confirmó que la terapia de combinación más que duplicó la actividad de GCcase con el tiempo. Después de 4,5 años, había aumentado de una media del 5,1% al 13,7% de la actividad enzimática normal, lo que se cree que es suficiente para prevenir los efectos nocivos de la deficiencia de GCasa.
Sin embargo, contrariamente a lo esperado, las manifestaciones neurológicas se agravaron durante los primeros 2.5 años de tratamiento, con mejoras solo observadas después de que la dosis de ambroxol se incrementó a 27 mg / kg / día.
La progresión neurológica de GD, medida con la herramienta de puntuación de gravedad modificada, o mSST, empeoró de una media de 2.3 a 15.1 después de 2.5 años, mejorando a una puntuación de 12.4 dos años más tarde.
Debido a que la dosis se incrementó en 3 mg / kg / día cada 1 a 2 meses, «la progresión natural de las manifestaciones neurológicas podría no haberse retrasado por los efectos terapéuticos de ABX [ambroxol] durante el período inicial de nuestro estudio», señalaron los investigadores.
Al comienzo del estudio, la frecuencia de las convulsiones mioclónicas (breves sacudidas de un músculo o grupo de músculos) fue de 8,5 por dos semanas. La frecuencia de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas (convulsiones que generalmente duran de 1 a 3 minutos, en las que la persona pierde el conocimiento) fue de cinco por dos semanas.
A los 4,5 años, ambos tipos de convulsiones disminuyeron notablemente, a 1,25 mioclónicas y 0,5 tónico-clónicas generalizadas por dos semanas. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el número de terapias antiepilépticas utilizadas por estos pacientes también aumentó durante este período.
Al final del tratamiento, también se observaron mejoras importantes en la capacidad de los participantes para comer, vestirse y moverse. Los niveles sanguíneos de liso-Gb1, un biomarcador para la gravedad y la progresión de GD, se normalizan con dosis crecientes de ambroxol.
El equipo observó importantes interacciones entre fármacos entre ambroxol y terapias antiepilépticas. Esto afectó la disponibilidad de ambroxol en el cuerpo y requiere monitoreo al definir su dosis óptima, dijeron los investigadores.
El uso a largo plazo de ambroxol más abcertina fue generalmente bien tolerado y seguro. Las principales reacciones adversas observadas fueron proteinuria leve o proteína en la orina, así como un aumento en la producción de moco respiratorio.
Dado que la proteinuria podría indicar problemas en la función renal, «se requiere un seguimiento cuidadoso», dijeron los investigadores.
Un aspecto importante fue que la gravedad clínica de las manifestaciones neurológicas de los pacientes al inicio del estudio afectó el resultado clínico del tratamiento a largo plazo.
«Por lo tanto, la administración temprana de ABX [ambroxol], incluso antes de la progresión de las características neurológicas (como el inicio inmediato de la ERT en pacientes con EG [neuronopáticos] recién diagnosticados), podría tener un mayor valor y lograr mejores resultados», señalaron los científicos. adicional.
El estudio fue financiado en parte por ISU Abxis.
ANA PENA, PHD
Fuente: http://bit.ly/2Cnd9gl
