Una prueba de laboratorio con muestras de sangre podría ayudar a identificar a los pacientes con enfermedad de gaucher (GD) que probablemente respondan a las terapias experimentales de chaperona, informa un estudio.
El ensayo se basa en macrófagos, glóbulos blancos particularmente afectados en GD, y podría ayudar a optimizar la efectividad de las terapias de chaperona independientemente de la mutación que lleve un paciente.
El estudio, «La evaluación funcional de la eficacia del modulador de glucocerebrosidasa en los macrófagos derivados del paciente primario es esencial para el desarrollo de fármacos y la estratificación del paciente», se publicó en la revista Haematologica.
Gaucher es causado por mutaciones en el gen GBA, que proporciona instrucciones para producir beta-glucocerebrosidasa (GCasa). Normalmente, esta enzima descompone una molécula de grasa llamada glucocerebrosida en moléculas más pequeñas. Pero cuando es defectuoso, GCase adopta una conformación anormal, se vuelve inestable y se destruye rápidamente, lo que resulta en la acumulación de glucocerebrosida a niveles tóxicos dentro de las células.
Se ha encontrado que la terapia de reemplazo de enzimas (ERT), inyecciones de una versión funcional de GCase, es efectiva para tratar las manifestaciones sistémicas de la enfermedad, incluidos los trastornos sanguíneos y el agrandamiento del hígado y el bazo.
Sin embargo, debido a su incapacidad para ingresar al cerebro, la ERT no puede reducir o revertir ciertos síntomas neurológicos asociados con los tipos de enfermedad de Gaucher 2 y 3, las dos formas que generalmente afectan el cerebro y la médula espinal.
Para encontrar una manera de tratar todos los tipos de GD, los científicos han recurrido a una clase diferente de compuestos: chaperonas de moléculas pequeñas que pueden atravesar la barrera hematoencefálica (una barrera protectora semipermeable que controla qué sustancias llegan al cerebro).
Los chaperones trabajan estabilizando GCase defectuoso. Cuando se pliegan correctamente, estas enzimas escapan de la degradación y se transportan a los lisosomas, los compartimentos celulares donde se descomponen el glucocerebrosido. El objetivo de este enfoque es disminuir los niveles de glucocerebrosida y aliviar los síntomas de GD.
Se están investigando varios chaperones de tratamiento para Gaucher, pero una preocupación importante es que, debido a que se unen directamente a GCase, también pueden bloquear su actividad, lo que limitaría su aplicación terapéutica.
Investigadores en el Reino Unido desarrollaron un ensayo potencial que puede usarse para evaluar la efectividad y los efectos secundarios de estos compuestos directamente en las células de los pacientes.
El equipo obtuvo macrófagos en el laboratorio de glóbulos blancos recolectados de 10 pacientes con GD tipo 1. Los macrófagos son particularmente importantes en la enfermedad de Gaucher, ya que son responsables de reciclar las células viejas, y parte de este proceso requiere GCase.
El ensayo se utilizó para evaluar la isofagomina, una chaperona en desarrollo por Amicus Therapeutics, en pacientes con diversas mutaciones de GBA.
Primero, los investigadores notaron que la actividad de la GCasa aumentó, pero los niveles de glucocerebrosida dentro de los lisosomas no disminuyeron, lo que sugiere que la isofagomina estaba causando efectos inhibitorios no deseados.
Esta es una diferencia importante porque las pruebas de BGL para diagnosticar GD miden la actividad total de GCase en muestras de sangre, lo que no detectaría estos efectos no deseados.
Luego, el equipo utilizó el modelo para encontrar un mejor enfoque para superar este problema. Vieron que, en lugar de administrar isofagomina continuamente, usar un período de lavado después de su administración a los macrófagos ayudó a aumentar los efectos beneficiosos y redujo en gran medida los niveles de glucocerebrosida.
Esto indica «un valor terapéutico de tales compuestos [chaperonas] bajo el régimen de tratamiento adecuado», escribieron los investigadores.
«También subraya la necesidad de realizar tales pruebas de biomarcadores in vitro [en células cultivadas en el laboratorio] para comprender primero cómo los pacientes individuales pueden responder al tratamiento», y asegura que la población adecuada de pacientes se beneficie de ensayos clínicos bien diseñados, agregaron.
ANA PENA, PHD
Fuente: http://bit.ly/34s9GZI
