Las células cardíacas derivadas de las células madre de los pacientes y cultivadas en una placa de laboratorio pueden revelar pistas importantes sobre el desarrollo de enfermedades cardíacas asociadas con la enfermedad de fabry.
El estudio, «Un modelo humano de células madre de la enfermedad de Fabry implica la acumulación de LIMP-2 en la patología de los cardiomiocitos», se publicó en Stem Cell Reports.
Fabry es un trastorno genético raro causado por mutaciones en el gen GLA. Ubicado en el cromosoma X, el gen proporciona instrucciones para la producción de una enzima llamada alfa-galactosidasa A (alfa-GAL A).
Estas mutaciones generalmente afectan la actividad de alfa-GAL A, lo que lleva a la acumulación de un tipo de grasa llamada globotriaosilceramida (GL-3) en diferentes tejidos y órganos, incluidos el corazón, los riñones y el sistema nervioso, comprometiendo gradualmente su función normal.
Por esta razón, la mayoría de los pacientes con Fabry desarrollan una enfermedad cardíaca en el transcurso de sus vidas, que puede progresar a insuficiencia cardíaca, la causa más común de muerte entre las personas que viven con el trastorno.
“Un obstáculo importante para avanzar en la terapia para pacientes con [enfermedad de Fabry] es la brecha de conocimiento entre las consecuencias moleculares directas de la deficiencia de alfa-GAL A en los CM [cardiomiocitos o células cardíacas] y la cascada de eventos que provocan enfermedades en el corazón; la inaccesibilidad de los CM de los pacientes impide una investigación adecuada de estos eventos, especialmente en las primeras etapas «, escribieron los investigadores.
En un estudio anterior, los investigadores describen la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con Fabry que portan mutaciones sin sentido en el gen GLA. Esto les dio la posibilidad, por primera vez, de estudiar el impacto de la deficiencia de alfa-GAL A en las células del corazón derivadas de los iPSC de los pacientes cultivados en una placa de laboratorio.
(Las iPSC son células completamente maduras que se reprograman de nuevo a un estado de células madre, donde pueden crecer en cualquier tipo de célula. Una mutación sin sentido es una mutación en la que la alteración de un solo nucleótido (los bloques de construcción del ADN) produce proteínas más cortas)
Investigadores de Sanofi, en colaboración con investigadores de la Universidad de Manchester, investigaron más a fondo las propiedades de las células cardíacas derivadas de los iPSC de los pacientes. Su objetivo era descubrir más pistas sobre los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de enfermedades cardíacas relacionadas con Fabry.
Los experimentos de caracterización funcional y estructural revelaron que las células cardíacas de pacientes con Fabry tenían niveles más altos de GL-3 y mostraron una serie de anomalías en la forma en que respondían a los estímulos eléctricos y en cómo regulaban su uso de calcio, en comparación con las células cardíacas de personas sanas. sirviendo como controles. El calcio es esencial para coordinar la función del corazón al contribuir a las señales eléctricas involucradas en la contracción del músculo cardíaco.
Cuando los investigadores analizaron el contenido de proteínas de las células del corazón cultivadas en una placa de laboratorio, encontraron que estas células producían más de 5.500 proteínas diferentes. Este análisis también mostró que, en comparación con los controles, las células cardíacas de pacientes con Fabry producían grandes cantidades de proteína de membrana lisosómica 2 (LIMP-2) y proteína de 70 kDa relacionada con el choque térmico (HSPA2 / HSP70-2).
(LIMP-2 es una proteína que normalmente se encuentra en la membrana de los lisosomas, pequeñas estructuras dentro de las células que acumulan, digieren y reciclan materiales, que regula su transporte dentro de las células; HSPA2 / HSP70-2 es una proteína involucrada en el control de calidad celular, participando en el plegamiento de otras proteínas y dirigidas a proteínas anormales para la degradación).
Las células cardíacas de los pacientes de Fabry liberaron grandes cantidades de catepsina F, una proteína que ayuda a descomponer los materiales que se transportan dentro de los lisosomas, así como HSPA2 / HSP70-2. Como era de esperar, cuando los investigadores corrigieron la mutación genética asociada con Fabry en las células cardíacas derivadas de los iPSC de los pacientes, todos estos defectos se revirtieron.
Para confirmar la validez de estas proteínas como biomarcadores de Fabry, los investigadores obligaron a las células cardíacas sanas a producir altas cantidades de LIMP-2. Descubrieron que esto también desencadenó la liberación de grandes cantidades de catepsina F y HSPA2 / HSP70-2, lo que resultó en una acumulación masiva de vacuolas (compartimentos cerrados llenos de agua y otras sustancias) dentro de las células.
«En resumen, nuestro estudio ha demostrado el poder del modelo iPSC para revelar cambios funcionales tempranos y el desarrollo de un perfil distintivo de expresión de biomarcadores en los CM [enfermedad de Fabry]. Estos biomarcadores pueden ser útiles en el cribado de fármacos y en el esclarecimiento de los primeros eventos patológicos y cascadas en las células [enfermedad de Fabry]. La cuantificación en las muestras de plasma y orina del paciente será un importante paso siguiente para validar su relevancia en los pacientes ”, escribieron los investigadores.
«Una mejor comprensión de estos mecanismos sin duda acelerará el desarrollo de terapias más efectivas y cada vez más personalizadas para los pacientes», agregaron.
JOANA CARVALHO, MSC
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Fuente: http://bit.ly/2nsRfE0