La terapia génica de la enfermedad de Fabry ST-920, bien tolerada, muestra una eficacia sustancial en ratones, sugiere un estudio

La terapia génica de la enfermedad de Fabry ST-920, bien tolerada, muestra una eficacia sustancial en ratones, sugiere un estudio

La administración por única vez en ratones de un candidato a conocido como ST-920 condujo a aumentos sustanciales en la actividad de la enzima alfa-GalA de la enfermedad de y a reducciones notables en los niveles de las moléculas de grasa que se acumulan en con esta enfermedad.

Se espera que un ensayo clínico de fase 1/2 que pruebe la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del ST-920 en adultos con Fabry comience en 2019, y se espera que varios sitios clínicos abran a finales de este año. Esto sigue a la aceptación por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. De la solicitud de nuevo fármaco de investigación de la compañía para ST-920.

“Estamos ansiosos por comenzar los ensayos de ST-920 para evaluar nuestra hipótesis de que la administración única de una terapia génica puede cambiar fundamentalmente el curso clínico para los pacientes con Fabry”, Edward Conner, MD, director médico de Sangamo Therapeutics, que Desarrollado ST-920 – dijo en un comunicado de prensa.

El , “Los vectores de terapia génica de AAV dirigidos al hígado producidos a escala clínica dan como resultado niveles terapéuticos continuos y elevados de la actividad de la enzima α-GalA y una reducción efectiva del sustrato en un modelo de ratón de enfermedad de Fabry (resumen n. ° 794)”, evaluó ST- 920 y su precursor en un modelo de ratón de Fabry.

Los hallazgos se presentaron en la reciente reunión anual número 22 de la American Society for Gene and Cell Therapy, en Washington, DC, y se publicaron en la revista Molecular Genetics and Metabolism.

La enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA, que codifica la enzima alfa-GalA. Estas mutaciones dan como resultado la acumulación de moléculas de grasa conocidas como Gb3 y liso-Gb3 dentro de las células, lo que conduce a enfermedades renales, cardíacas y / o cerebrovasculares.

El tratamiento estándar actual para pacientes con Fabry es la terapia de reemplazo enzimático, pero requiere infusiones de por vida y regulares que pueden no ser efectivas en todos los tejidos.

La terapia génica de Sangamo para Fabry utiliza un vector viral adenoasociado modificado (AAV), que codifica el GLA humano (hGLA). La administración única de AAV-hGLA da como resultado la producción de enzimas específicamente en células hepáticas (hepatocitos) y la liberación de alfa-GalA en el torrente sanguíneo.

El modelo de ratón utilizado por el equipo de Sangamo se caracteriza por la eliminación genética del gen GLA, la actividad sin alfa-GalA y los altos niveles de Gb3 en plasma y tejidos.

Un estudio de farmacología y toxicología de tres meses en estos ratones reveló que la administración intravenosa de dosis crecientes de terapia fue bien tolerada y resultó en un aumento de más de 300 veces en los niveles plasmáticos de alfa-GalA, que se mantuvo durante todo el estudio.

Además, el tratamiento condujo a aumentos dependientes de la dosis en la actividad enzimática en el hígado, el corazón y el riñón. Al final del estudio, los ratones que recibieron la dosis alta tenían niveles indetectables de Gb3 en su plasma, hígado, bazo y corazón, así como menos del 10% de esta molécula en sus riñones, en comparación con los ratones no tratados.

Este vector viral inicial se comparó con un vector mejorado llamado ST-920 en un estudio de 28 días en ratones de tipo salvaje (normales). Los resultados mostraron que el ST-920 fue bien tolerado y produjo niveles hasta siete veces más altos de actividad alfa-GalA en plasma que la misma dosis del vector inicial, así como un aumento de más de 1.500 veces en plasma alfa-GalA. actividad.

En general, “los altos niveles de actividad de α-GalA observados en estos estudios, junto con la marcada reducción concomitante en la acumulación de Gb3 / liso-Gb3 en tejidos clave … proporcionan una prueba de concepto preclínica para la selección de hepatocitos mediada por AAV “Para expresar los niveles terapéuticos de la alfa-Gal humana”, escribieron los investigadores.

“El proceso de fabricación a escala clínica desarrollado para estos estudios permitirá la producción rápida de material de AAV de grado clínico”, agregaron.

Jose Marques Lopes, PHD

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Fuente: http://bit.ly/2WpSC6v