Según un estudio, las versiones modificadas de un compuesto que ya se utiliza en la investigación de la enfermedad de Gaucher son bloqueadores más selectivos y potentes de la enzima beta-glucosidasa clave (GBA) y se pueden usar para crear modelos de Gaucher superiores en peces cebra.
El estudio, «Los ciclofelitoles funcionalizados son inhibidores selectivos de la glucocerebrosidasa e inducen un modelo de Gaucher neuropático de buena fe en pez cebra», apareció en el Journal of American Chemical Society.
Los modelos animales anteriores de Gaucher se han visto obstaculizados por la falta de selectividad de los compuestos utilizados para bloquear el GBA, la enzima cuya deficiencia hereditaria causa esta enfermedad, y por una ventana terapéutica estrecha y variable.
Sin embargo, un equipo de investigación de los Países Bajos y el Reino Unido demostraron que los derivados de uno de estos compuestos, llamado ciclofelitol, son potentes y tienen una alta selectividad para monitorear la actividad de GBA. En particular, la introducción de un grupo químico específico en el átomo de carbono C8 de ciclofelitol condujo a una inactivación más eficiente y específica de GBA pero no la enzima relacionada, GBA2.
Los investigadores generaron un modelo de pez cebra deficiente en GBA utilizando este enfoque. Primero diseñaron dos compuestos, bifenil-ciclofelitol y adamantil-ciclofelitol, ambos derivados del ciclofelitol, basados en datos de estudios previos en una enzima bacteriana similar al GBA2 humano.
En ambos casos, una parte hidrófoba, lo que significa que no interactúa con el agua y no tiene una carga eléctrica, se unió a una bolsa también hidrófoba en ciclofelitol.
Los investigadores descubrieron que ambos compuestos eran capaces de inhibir una forma humana de GBA con una potencia 4.000 veces mayor que la del epóxido de conduritol B (CBE), un compuesto cercano al ciclofelitol y utilizado anteriormente para generar modelos de Gaucher.
El bifenil-ciclofelitol y el adamantil-ciclofelitol fueron 4.000 veces y 200 veces más selectivos que el CBE, respectivamente. Además, ninguno de los compuestos fue activo hacia GBA2 y alfa-glucosidasa, o GAA.
Los experimentos en embriones de pez cebra confirmaron nuevamente la mayor potencia y selectividad de cualquiera de los compuestos en comparación con el de CBE y otros dos derivados de ciclofelitol. Aumentaron la cantidad de glucosylsphingosine, la molécula de grasa que se acumula en Gaucher, en concentraciones mucho más bajas (1,000–10,000 veces más bajas) que con CBE.
Luego, los investigadores encontraron que el adamantil-ciclofelitol bloqueaba selectivamente el GBA en el hígado, el bazo y el cerebro de los peces adultos de cebra después de ser entregados en el alimento.
Según los investigadores, adamantyl-cyclophellitol supera a los otros compuestos en la inducción de la deficiencia de GBA en peces cebra. Su actividad en el cerebro lo convierte en un candidato adecuado «para crear modelos de pez cebra para Gaucher neuropático».
Además, dado el conocido vínculo entre la deficiencia de GBA y el riesgo de enfermedad de Parkinson, este compuesto también puede ayudar a la investigación en esta enfermedad neurodegenerativa, agregaron.
Jose Marques Lopes
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Fuente: http://bit.ly/2Va6DkV
