Desarrollo de la terapia de edición del genoma CRISPR-Cas9 personalizada para la enfermedad de Pompe

Krista Rossi

A la luz de la reciente declaración hecha por el Comisionado de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), Scott Gottlieb, MD, con respecto a los nuevos documentos de orientación para el desarrollo de la terapia génica, la comunidad de enfermedades raras es un hervidero. Los investigadores que trabajan con enfermedades raras que tienen orígenes genéticos recurren cada vez más al uso de estas terapias como posibles opciones de tratamiento. Con más de 7,000 enfermedades raras existentes y más detectadas cada año, se destaca la creciente necesidad de opciones de tratamiento efectivas.
En un laboratorio en Children’s Hospital of Orange County (CHOC) Children’s Research Institute, los investigadores están trabajando en desarrollar terapias personalizadas de edición de genomas CRISPR-Cas9 para enfermedades raras, con un enfoque específico en la miopatía cardíaca y esquelética progresiva lysosomal storage disorder (LSD). El científico investigador, Jeffrey Huang, PhD, está ayudando a liderar el camino. 

«Más de 30 millones de estadounidenses, casi 1 de cada 10 personas, padecen 1 de las 7,000 condiciones clasificadas como una enfermedad rara», dijo el Dr. Huang en una entrevista reciente. «Muchos trastornos raros a menudo conducen a resultados progresivamente debilitantes y a veces fatales en bebés y niños. Desafortunadamente, no hay cura para la mayoría de las enfermedades raras; si existe, la terapia actual solo atenúa o ralentiza la progresión de la enfermedad. Mi enfoque principal de es evaluar y desarrollar la terapéutica de edición del genoma CRISPR para abordar las deficiencias del tratamiento existente para los trastornos pediátricos raros, como la enfermedad de Pompe «. 

Además de evaluar la seguridad y eficacia de la edición del genoma CRISPR, el Dr. Huang también espera lograr lo siguiente con su proyecto de investigación: generar modelos animales de la enfermedad de Pompe que presenten mutaciones homólogas a las que causan la enfermedad de Pompe humana, evaluar completamente y validar al animal modelos generados para asegurar la analogía molecular, bioquímica, histopatológica y funcional de la enfermedad de Pompe humana, y desarrollar sistemas de edición / entrega del genoma CRISPR que corrijan las mutaciones en modelos validados de la enfermedad de Pompe. 

Además, el Dr. Huang confía en que puede demostrar que la edición del genoma CRISPR es superior a la terapia de reemplazo de la enzima GAA recombinante (rhGAA). 

Mientras que rhGAA fue aprobado por la FDA en 2006 por su eficacia para deshacerse del glucógeno en el músculo cardíaco y revertir los síntomas del corazón en aquellos con enfermedad de Pompe; sin embargo, los niños sobrevivientes aún experimentan acumulación de glucógeno en otros músculos y continúan luchando con actividades básicas como hablar, caminar, comer o respirar. Además, los resultados de la enfermedad de Pompe de inicio infantil varían según el estado del material inmunológico de reacción cruzada (CRIM), que es la respuesta inmunogénica de un individuo a la rhGAA. 

Como tal, la necesidad de una terapéutica de la enfermedad de Pompe más efectiva y personalizada se ha vuelto clara, y la edición del genoma CRISPR puede satisfacer esa necesidad. El Dr. Huang y su equipo se propusieron crear y caracterizar nuevos modelos de la enfermedad de Pompe con mutaciones de nucleótido GAA que se encuentran comúnmente en pacientes humanos. Mediante el uso de la edición del genoma CRISPR, pudieron introducir con éxito 2 mutaciones de knock-in de aparición infantil en mioblastos de ratón cultivados y ratones transgénicos: GAA c.1826insA (CRIM-) y GAA c.1935C> A (CRIM +) . Utilizando la secuenciación del genoma completo, pudieron confirmar la especificidad de edición en el objetivo y detectar posibles objetivos no previstos. 

«Estoy emocionado de informar que el año pasado demostramos con éxito que nuestra estrategia de edición del genoma CRISPR específico de la enfermedad de Pompe ha producido las mutaciones deseadas en las células cultivadas», añadió el Dr. Huang. «Actualmente estamos expandiendo este nuevo modelo animal de la enfermedad de Pompe y realizaremos las pruebas apropiadas en la cohorte ampliada para confirmar la analogía con la enfermedad de Pompe humana. Nuestros modelos animales recientemente generados de Pompe formarán la base para futuros estudios que pondrán a prueba la eficacia y la seguridad de la corrección del genoma mediada por CRISPR en un contexto in vivo «.