Estados Unidos:
Una terapia génica en investigación destinada a restaurar la función del gen GBA, que es defectuosa en personas con enfermedad de gaucher, mostró eficacia tanto antes como después del desarrollo de los síntomas en un modelo de ratón del trastorno, informó un estudio.
Estos hallazgos respaldaron el ensayo clínico GuardOne Phase1 / 2 en curso, que está evaluando la terapia génica potencial avr-rd-02 como tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 (GD1).
El estudio, «Corrección de la patología en ratones que presentan la enfermedad de Gaucher tipo 1 mediante un vector lentiviral clínicamente aplicable», se publicó en la revista Molecular Therapy Methods & Clinical Development.
AVR-RD-02, desarrollado por Avrobio, que también patrocina el ensayo GuardOne (NCT04145037), utiliza un vector lentiviral inofensivo para transportar una copia funcional del gen GBA.
El tratamiento comienza cuando los precursores de células sanguíneas conocidas como células madre hematopoyéticas se eliminan del cuerpo de un paciente, se modifican con el gen GBA sano a través del vector lentivirus y luego se reintroducen en el paciente para restaurar la función adecuada. Una copia de un gen funcional produce la enzima beta-glucocerebrosidasa, que descompone una molécula grasa conocida como glucocerebrósido que se acumula principalmente en el bazo, el hígado y la médula ósea de los individuos Gaucher.
Antes de la prueba en personas, la terapia se desarrolló y evaluó primero en modelos animales para proporcionar la evidencia preclínica de prueba de concepto necesaria.
Aquí, un equipo internacional en colaboración con científicos de Avrobio describió el desarrollo y la evaluación de AVR-RD-02 en un modelo de ratón de Gaucher que reproduce las características clásicas de GD1, la forma más común de la enfermedad, como el aumento del tamaño del bazo y el hígado. Estos ratones normalmente no muestran síntomas antes de los cinco meses de edad debido al tiempo necesario para que los glucocerebrósidos alcancen niveles tóxicos.
Los experimentos iniciales confirmaron la integración del gen GBA en células madre hematopoyéticas aisladas de la médula ósea de los animales.
Para simular la experiencia de pacientes presintomáticos tras un diagnóstico precoz (intervención precoz), se aislaron células madre de ratones GD1 jóvenes entre casi tres y cuatro meses de edad. Las células se administraron con el lentivirus que portaba el gen GBA y luego se trasplantaron nuevamente a los mismos ratones.
Después de 20 semanas, los ratones tratados tenían hasta un 86% menos de glucocerebrósidos en todos los tejidos en comparación con aquellos con células tratadas de forma simulada. En los animales tratados no se evidenció agrandamiento del hígado y el bazo.
Experimentos adicionales mostraron que los ratones tratados habían reducido la infiltración de células de Gaucher (macrófagos con glucocerebrósido acumulado) en la médula ósea, el bazo, el hígado y el timo.
El tratamiento también preservó la estructura orgánica del bazo y el timo. Un examen de los huesos, que también se ven afectados en personas con Gaucher, encontró que los animales machos tratados tenían más masa y densidad ósea que los controles no tratados. No se observó tal diferencia en ratones hembra.
A continuación, para simular pacientes cuya enfermedad ha progresado sin tratamiento convencional (intervención tardía), se aislaron células de ratones GD1 de entre seis y nueve meses de edad cuyos síntomas se establecieron.
Los ratones tratados mostraron una disminución de hasta un 83% en glucocerebrósido y un 88% en glucosilsfingosina (otro biomarcador de Gaucher) en todos los tejidos. Aunque hubo una variación considerable en el agrandamiento del hígado en esta etapa de la enfermedad entre los animales, todos los ratones tratados exhibieron una reducción significativa en la masa del bazo y del hígado en comparación con los controles.
Una vez más, el equipo encontró una disminución importante de las células de Gaucher infiltradas en la médula ósea, el bazo, el hígado y el timo de los ratones que recibieron la terapia génica en comparación con los controles.
En el grupo de intervención tardía, tanto los ratones machos como las hembras mostraron aumentos en la masa y densidad óseas después del tratamiento.
“En resumen, llegamos a la conclusión de que el vector [lentiviral GBA] es eficaz para reducir los niveles de sustrato y prevenir (así como revertir) los signos patofisiológicos [relacionados con la enfermedad] que surgen en el modelo animal de la enfermedad de Gaucher tipo 1”, escribieron los investigadores.
“Proponemos que este vector se utilice en un estudio clínico de investigación para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1”, agregaron.
Steve Bryson, PhD
