Un candidato a de reducción de sustrato (SRT) conocido como Genz-667161 redujo efectivamente la acumulación de glucocerebrósido en el , mejoró la supervivencia y revirtió los cambios en la actividad genética en un modelo de ratón con neuronopática, mostró un estudio.

El estudio, «La terapia de reducción de sustrato con Genz ‐ 667161 reduce los niveles de componentes patógenos en un modelo de ratón de formas neuronopáticas de la enfermedad de Gaucher», se publicó en el Journal of Neurochemistry.

Gaucher es causado por mutaciones en el gen GBA, que codifica la enzima beta-glucocerebrosidasa, responsable de la descomposición de una molécula de grasa llamada glucocerebrósido.

Una deficiencia de beta-glucocerebrosidasa conduce a la acumulación de glucocerebrósido en diferentes órganos y tejidos. Cuando esta acumulación ocurre en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal), la afección se llama neuronopática, que incluye la enfermedad de Gaucher de los tipos 2 y 3.

La terapia de reemplazo enzimático es una opción de tratamiento en la que se proporciona la enzima beta-glucocerebrosidasa faltante. Sin embargo, esta terapia no es eficaz en pacientes con enfermedad neuronopática, porque no puede cruzar la barrera hematoencefálica, una membrana que regula selectivamente el paso de moléculas al cerebro.

Una opción de tratamiento alternativa, SRT, tiene como objetivo utilizar moléculas pequeñas que pueden cruzar la barrera hematoencefálica para bloquear la producción de glucocerebrósido, reduciendo así su acumulación.

Investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, en colaboración con científicos de Sanofi, diseñaron un estudio patrocinado por Sanofi Genzyme para probar una pequeña molécula llamada Genz-667161 en un modelo de ratón de Gaucher.

Para imitar la enfermedad de Gaucher neuronopática, el equipo utilizó una molécula llamada CBE que bloquea la beta-glucocerebrosidasa, lo que hace que se acumule el glucocerebrósido.

A los ratones se les inyectó una combinación de CBE y Genz-667161, con CBE solo, o se dejaron sin tratar como grupo de control. La combinación de CBE y Genz-667161 se administró en dos enfoques: ambas moléculas se inyectaron 10 días después del nacimiento, o CBE se administró el día 10 y Genz-667161 el día 25.

Los animales que recibieron CBE solo no aumentaron de peso y fueron significativamente más pequeños en comparación con los ratones de control. Aproximadamente dos tercios murieron casi un mes después del nacimiento. En contraste, los ratones que recibieron CBE más Genz-667161 aumentaron de peso, pero no tan rápido como el grupo de control, y ninguno murió a los 40 días después del nacimiento.

A su vez, los animales que recibieron CBE primero y Genz-667161 15 días después mostraron síntomas intermedios, y algunos no sobrevivieron más allá del día 28.

«Estos datos muestran que la administración de Genz-667161 desde el inicio de la inducción de nGD [Gaucher neuronopático] por CBE da como resultado una mejora significativa en la supervivencia de los ratones», escribieron los científicos.

Los niveles de glucocerebrósido en el cerebro aumentaron 4,6 veces el día 40 en ratones CBE en comparación con los controles.

En ratones tratados con CBE y GZ-667161 el día 10, los niveles de glucocerebrósido fueron similares a los de los controles. En animales tratados con GZ-667161 el día 25 de vida, los niveles de glucocerebrósido disminuyeron, pero en menor grado.

Del mismo modo, administrar CBE y GZ-667161 el mismo día redujo los niveles cerebrales de glucosilsfingosina, otro biomarcador de Gaucher, en comparación con la administración de CBE solo.

Luego, el equipo analizó qué genes se activaron (expresaron) o desactivaron en ratones expuestos a CBE solo o con GZ-667161. Muchas vías biológicas alteradas con CBE, como las implicadas en la función de las células nerviosas y el metabolismo de las grasas, se corrigieron en ratones tratados con GZ-667161 el día 10.

La expresión de los tres genes detectados en la vía del glucocerebrósido fue menor en el grupo CBE, pero volvió a los niveles de control después del tratamiento con GZ-667161. Por el contrario, los genes esenciales para los lisosomas, las estructuras celulares que contienen beta-glucocerebrosidasa, se elevaron en los ratones que recibieron CBE, pero se redujeron en los ratones tratados.

En particular, un gen conocido como Srebf1, que ha sido identificado como un factor de riesgo para la enfermedad de Parkinson, estaba elevado en ratones CBE, pero volvió a niveles de control con el tratamiento con GZ-667161.

Los genes asociados con la neuroinflamación también se vieron afectados. En particular, la actividad de los genes en una vía conocida como RipK fue menor con el tratamiento con GZ-667161, lo cual fue «consistente con la noción de que la vía RipK juega un papel crítico en la neuropatología nGD», escribieron los científicos.

La expresión génica en las células nerviosas llamadas astrocitos, inducida por neuroinflamación o falta de riego sanguíneo (isquemia), se elevó con CBE pero se normalizó con la administración el mismo día de GZ-667161.

Uno de los genes más afectados con el tratamiento con Genz-667161 fue el A2m, que se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer.

“En conjunto, esto demuestra la eficacia de la SRT para revertir los efectos de la acumulación de sustrato en componentes y vías patológicos [relacionados con la enfermedad] en el cerebro de nGD”, concluyeron los investigadores.

«Si otras vías se dañan irreversiblemente en las primeras etapas de la nGD, o más bien requieren tiempos de tratamiento más prolongados, se requiere más estudio», agregaron.