La enfermedad de fabry es un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por mutaciones en el gen GLA. Estas mutaciones producen cantidades deficientes de una enzima llamada alfa-galactosidasa A que, a su vez, hace que se acumule un tipo de grasa llamada globotriaosilceramida (Gb3 o GL-3) dentro de las células.
Una terapia de reemplazo enzimático (ERT) llamada Fabrazyme está aprobada como tratamiento de primera línea para personas con enfermedad de Fabry. Pero las opciones de tratamiento alternativas, como la terapia de reducción de sustrato (SRT), están mostrando resultados alentadores en ensayos clínicos.
Aquí hay algunos consejos sobre ERT y SRT, y las ventajas y desventajas de cada enfoque.
¿Qué es la ERT?
La ERT es una forma de reemplazar la enzima defectuosa o deficiente en una enfermedad que, en el caso de Fabry, es la alfa-galactosidasa A. La enzima recientemente introducida puede sustituir el funcionamiento de la enzima natural, ayudando a aliviar los síntomas de la enfermedad.
Fabrazyme, ahora el único ERT aprobado para la enfermedad de Fabry, es una alfa-galactosidasa A humana recombinante desarrollada por Sanofi Genzyme que es muy similar a la forma natural de esta enzima.
Replagal, por Shire, es otro ERT en uso en Europa, Canadá y otros países. Sin embargo, no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para pacientes con Fabry en los EE. UU.
Un ERT llamado PRX-102, de Protalix BioTherapeutics, está ahora en el estudio de Fase 3 BRIDGE (NCT03018730), y se espera que la compañía presente una solicitud solicitando su aprobación ante la FDA a mediados de 2020.
ERT no puede curar la enfermedad de Fabry, aunque trata su causa raíz. Debe administrarse a intervalos regulares a lo largo de la vida del paciente.
¿Cuáles son las limitaciones de ERT?
El cuerpo puede montar una respuesta inmune contra ERT, ya que la enzima que se inyecta en la sangre puede reconocerse como extraña. En algunos casos, esto puede incluir una reacción de shock alérgico potencialmente mortal llamada anafilaxia.
No todos los tejidos y órganos se benefician igualmente de la ERT. Por ejemplo, la enzima no puede atravesar la barrera hematoencefálica, lo que significa que no es efectiva para prevenir la enfermedad cerebrovascular y el accidente cerebrovascular que generalmente se observa en pacientes con enfermedad de Fabry tipo 1.
Aunque se ha demostrado que la ERT es beneficiosa durante un período de 10 años, persisten preocupaciones como la progresión continua de la enfermedad cardíaca y el avance de los problemas renales, especialmente cuando se administra en etapas posteriores de la enfermedad.
¿Qué es la SRT?
SRT tiene como objetivo disminuir la cantidad de sustrato, o molécula, sobre la cual actúa la enzima, ceramida en el caso de la enfermedad de Fabry. Esto inhibe (bloquea) la actividad de la enzima glucosilceramida sintasa (GCS), que finalmente previene la producción de Gb3 para que la falta de una enzima alfa-galactosidasa A completamente funcional sea un problema mucho menor.
Los SRT como Lucerastat de Idorsia y Venglustat de Sanofi Genzyme se encuentran en diferentes fases de pruebas clínicas. Lucerastat en un estudio de Fase 3 en curso (NCT03425539) que aún puede estar inscribiendo pacientes adultos elegibles en sitios de los EE. UU., Europa, Canadá y Australia.
¿Puede SRT ofrecer una mejor alternativa a ERT?
A diferencia de la ERT, la SRT no causa una reacción inmune ya que no se administra enzima. SRT se puede administrar por vía oral, lo que minimiza las molestias de tener que someterse a una inyección intravenosa con cada tratamiento. La SRT también puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, trabajar para aliviar las complicaciones neurológicas de la enfermedad de Fabry.
Dicho esto, los SRT deben evaluarse adecuadamente antes de que puedan ser aprobados y entren en uso. Los efectos a largo plazo de la reducción de los niveles de sustratos enzimáticos, como las ceramidas, aún no están claros.
Los SRT no se metabolizan y excretan intactos por los riñones. Generalmente se tolera bien, pero es esencial una evaluación exhaustiva de su toxicidad potencial y posibles efectos secundarios del tratamiento.
¿Cuál sería el mejor?
Actualmente, ERT es la única opción de tratamiento aprobada para personas con enfermedad de Fabry. Una comparación de seguridad y eficacia con SRT puede ser posible en el futuro. También es posible combinar ERT y SRT para la eliminación máxima de Gb3 de todos los tejidos, como se demostró en un modelo de ratón de la enfermedad de Fabry.
Por el momento, la efectividad de la ERT se puede mejorar mediante intervenciones en el estilo de vida como el manejo adecuado del estrés, siguiendo las pautas dietéticas requeridas, asegurando una buena salud cardíaca y cuidando los riñones. Los inmunosupresores también pueden minimizar la posibilidad de reacciones alérgicas a la ERT.
Vaidyanathan Subramaniam
Fuente: http://bit.ly/2voFsdK
