Los científicos han encontrado evidencia de que una variante del gen GLA de patogenicidad desconocida, lo que significa que su capacidad para causar enfermedad aún era desconocida, puede desencadenar trastornos renales asociados con la enfermedad de Fabry.
Sus hallazgos se describieron en el estudio «Depósitos de globotriaosilceramida renal para la enfermedad de Fabry vinculados a la variante genética de patogenicidad incierta c.352C> T / p.Arg118Cys: un estudio familiar», publicado en Molecular Genetics & Genomic Medicine.
Fabry es un trastorno genético raro causado por mutaciones en el gen GLA, ubicado en el cromosoma X, que proporciona instrucciones para la producción de una enzima llamada alfa-GAL A. Estas mutaciones generalmente afectan la función de alfa-GAL A, lo que lleva a acumulación de un tipo de grasa llamada globotriaosilceramida (Gb3) en varios tejidos y órganos, incluidos los riñones.
Las mutaciones que reducen la actividad de alfa-GAL A a menos del 1% se consideran patógenas, ya que conducen a la aparición de Fabry. Hasta ahora, se han reportado más de 800 mutaciones patogénicas de GLA en la literatura sobre la enfermedad.
Sin embargo, algunas mutaciones pueden considerarse benignas o de patogenicidad desconocida. Esto ocurre cuando el alfa-GAL A todavía retiene aproximadamente el 20% de su actividad original, y las personas que portan estas mutaciones no muestran signos claros de Fabry, incluida la acumulación de Gb3 en diferentes tejidos y órganos.
Ahora, los investigadores del Hospital Infantil de México Federico Gómez describieron el caso de una familia en la que varios miembros eran portadores de una variante de patogenicidad incierta que luego se descubrió que era la causa de la enfermedad renal asociada con Fabry. Esto resultó en daño renal en niños varones, encontraron los investigadores.
El abuelo de la familia, que falleció a los 49 años por una enfermedad renal en etapa terminal, portaba una mutación sin sentido en la que la citosina nucleótida había sido reemplazada por timina en la posición 352 en la secuencia del gen GLA (c.352C> T). Esto condujo a la producción de una proteína anormal, en la cual el aminoácido arginina había sido reemplazado por cisteína en la posición 118 de la secuencia de la proteína alfa-GAL A (p.Arg118Cys).
Los nucleótidos son los componentes básicos del ADN, mientras que los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas. Una mutación sin sentido es una mutación de un solo nucleótido que altera la composición de la proteína.
Aunque no fue posible confirmar un diagnóstico de Fabry antes de la muerte del abuelo, los médicos consideraron que el hallazgo probablemente sería el caso basado en la presencia de la variante del gen c.352C> T y en su historial médico de enfermedad renal.
Las pruebas genéticas realizadas en su descendencia y sus hijos revelaron que sus ocho hijas y cinco de sus siete nietos portaban la misma mutación.
Las pruebas revelaron que los niveles de Gb3 en el plasma y en la orina de las ocho hijas y tres de los nietos eran normales. Del mismo modo, las pruebas que midieron la actividad de alfa-GAL A y los niveles de globotriaosilsfingosina (liso-Gb3), una molécula similar a Gb3, en el plasma, también fueron normales o casi normales en todos los nietos evaluados.
Tres nietos, dos niños y una niña, con función renal normal se sometieron a una biopsia renal. Los resultados de la biopsia revelaron que ambos niños tenían signos típicos de Fabry, incluidas células agrandadas con una gran cantidad de vacuolas, que son compartimentos cerrados llenos de agua y otras sustancias, y cifras de mielina. Las cifras de mielina son agregados o grupos formados por componentes de membranas celulares dañadas.
Ambos niños comenzaron el tratamiento con agalsidasa beta, una terapia de reemplazo enzimático (ERT) que se vende bajo la marca Fabrazyme por Sanofi Genzyme, como medida preventiva para evitar un mayor daño renal. Hasta ahora, ambos niños continúan sin mostrar signos de enfermedad de Fabry y sus funciones renales siguen siendo normales.
«Este es el primer informe que muestra un vínculo entre los depósitos renales de Gb3 FD [enfermedad de Fabry] y la variante c.352C> T / p.Arg118Cys, que respalda la patogenicidad de una variante considerada hasta ahora con patogenicidad incierta», dijeron los investigadores.
«Es importante recordar que los síntomas pueden aparecer tarde en el [curso] de la enfermedad cuando el daño a los órganos es grave o no reversible y el valor de la ERT es menor», agregaron.
«Por lo tanto, considere una evaluación activa para encontrar a otros miembros de la familia afectados por FD, para tener la oportunidad de tratarlos temprano si tienen una variante patológica [que causa la enfermedad], para evitar el daño renal temprano y tardío u otro órgano desarrollado [antes] de los depósitos de Gb3 se vuelve trascendente especialmente en niños ”, concluyeron los investigadores.
JOANA CARVALHO
Fuente: http://bit.ly/2DqzY33
