Una “etiqueta” molecular para mejorar la distribución de la proteína ácido-alfa glucosidasa (GAA) dentro de las células mejoró la eficacia de la en un modelo de ratón de la , sugiere un reciente.

El estudio, titulado “Terapia génica de AAV que utiliza GAA etiquetada con un objetivo lisosómico independiente de la glucosilación en el sistema motor hipogloso de los ratones Pompe”, se publicó en Molecular Therapy – Methods & Clinical Development.

La enfermedad de Pompe, un trastorno neuromuscular, es causada por mutaciones en el gen que codifica GAA, una proteína que normalmente descompone un azúcar complejo llamado glucógeno en un azúcar más simple llamado glucosa. Estas mutaciones limitan o eliminan por completo la capacidad de funcionamiento de la proteína, lo que finalmente resulta en la acumulación tóxica de glucógeno.

Una estrategia de tratamiento que se ha propuesto es la terapia génica: usar un vector, típicamente un virus modificado, para administrar una versión funcional del gen que codifica GAA a las células. Esto permitiría que esas células hagan su propio GAA de trabajo.

Un estudio anterior utilizó dicho vector para apuntar a los músculos y nervios en las lenguas de los ratones Gaa – / – (sin copia funcional de GAA), un modelo de ratón de la enfermedad de Pompe. Aunque ese estudio mostró que modificar las células de esta manera es factible, el número de células, específicamente las neuronas motoras, las células nerviosas que dirigen el movimiento muscular, que en realidad hicieron GAA funcional fue limitado.

Los investigadores detrás del nuevo estudio teorizaron que esos resultados anteriores se debieron a la incapacidad de la proteína “agregada” para llegar al compartimento correcto dentro de la célula. GAA normalmente funciona en el lisosoma, un compartimento celular (orgánulo) mejor conocido como el lugar donde las moléculas se descomponen.

Por lo tanto, el equipo creó una versión de la terapia génica que entregó instrucciones para una proteína GAA que tenía una “etiqueta” molecular, llamada un objetivo lisosómico independiente de la glucosilación, o etiqueta GILT. En términos simples, la etiqueta GILT es una pequeña adición a la proteína GAA reconocida por otras proteínas en la célula, que luego facilitan el transporte de GAA al lisosoma. Además, los investigadores dijeron que esta etiqueta puede mejorar la absorción de la proteína por las células que rodean a una célula que recibió la terapia y luego secretaron la proteína GAA.

Los investigadores compararon la codificación de la terapia génica, GAA modificada con etiqueta GILT con la codificación de GAA no modificada en las lenguas de los ratones con la enfermedad de Pompe. Confirmaron que ambas terapias podrían aumentar la expresión de GAA en las lenguas de estos ratones. De hecho, en promedio, ambas terapias genéticas aumentaron la actividad general de GAA en las lenguas a más del doble de lo que se observó en ratones de tipo salvaje: ratones sin enfermedad de Pompe.

El hallazgo más sorprendente fue la cantidad de neuronas motoras positivas para GAA en la lengua de los ratones, específicamente llamadas XII motoneuronas. En promedio, los ratones tratados con la terapia génica que codifica GAA no modificada tenían 59 motoneuronas GAA-positivas XII. Mientras tanto, los tratados con la terapia génica que codifica el GAA modificado con etiqueta GILT tenían 185 motoneuronas positivas para GAA, un aumento significativo de más del 200%.

Es importante enfatizar que este estudio se realizó en ratones, por lo que queda por ver si los resultados tienen alguna relación con el posible tratamiento en humanos. Además, la terapia génica en estos experimentos se administró mediante una inyección directa en la lengua, y solo la lengua se vio afectada. Los investigadores señalaron que pueden ser necesarias diferentes estrategias de administración para que este enfoque terapéutico sea realmente eficaz, particularmente en las personas.

“Nuestros resultados confirman que la administración intralingual de AAV9-GAA [virus modificado que codifica GAA] puede conducir efectivamente la expresión de GAA en miofibras de la lengua [células musculares] y XII motoneuronas”, concluyeron los investigadores. “Los resultados también indican que la fusión de una etiqueta IGFII GILT con el producto transgénico GAA mejora la expresión de GAA en XII motoneuronas”.

 

MARISA WEXLER, MS

Fuente: http://bit.ly/36QOwGK