El síndrome de Sanfilippo tipo A conduce a cambios en el metabolismo de los gangliósidos (moléculas de azúcar y grasa) y esfingolípidos (moléculas de grasa) en diferentes regiones del cerebro y en diferentes etapas de la enfermedad, según un estudio realizado en ratones.
Estos hallazgos señalan los esfingolípidos como posibles objetivos terapéuticos en personas con esta afección.
El estudio, «Dishomeostasis de esfingolípidos en el cerebro del modelo de ratón de mucopolisacaridosis tipo IIIA«, fue publicado en la revista Molecular Genetics and Metabolism.
El síndrome de Sanfilippo tipo A, también llamado mucopolisacaridosis tipo IIIA (MPS IIIA), es causado por una deficiencia en la enzima heparán N-sulfatasa, que es responsable de la descomposición de una molécula de azúcar compleja llamada heparán sulfato.
Esta condición conduce a la acumulación de heparán sulfato dentro de los lisosomas (los compartimentos celulares responsables de la digestión y el reciclaje de las sustancias) induciendo daño celular, principalmente en el sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal).
Además del heparán sulfato, se sabe que otras moléculas se acumulan en el cerebro de estos pacientes, a saber, los gangliósidos GM2 y GM3, moléculas de grasa de azúcar derivadas de moléculas específicas de la familia de los esfingolípidos, un tipo de grasa.
Los gangliósidos son más abundantes en el cerebro, donde están involucrados en procesos importantes relacionados con las células nerviosas, y se ha hipotetizado que su acumulación causa cambios en la estructura, comunicación y supervivencia de las células nerviosas.
Sin embargo, las regiones específicas del cerebro donde se acumulan los gangliósidos, y si esta acumulación cambia con la progresión de la enfermedad, no están claras.
Los investigadores se propusieron analizar exhaustivamente los cambios en el metabolismo de los gangliósidos dentro del cerebro del modelo de ratón MPS IIIA natural en las etapas tempranas y tardías de la progresión de la enfermedad.
También evaluaron posibles asociaciones entre los niveles de gangliósidos y heparán sulfato, y si los esfingolípidos relacionados con gangliósidos se modificaron en este modelo.
El equipo analizó cuatro regiones del cerebro: el tronco encefálico, el cerebelo, la corteza y la subcorteza, en ratones MPS IIIA en etapas tempranas (un mes de edad) y tardías (seis meses) de la enfermedad, y en pacientes sanos de la misma edad. ratones.
Los ratones MPS IIIA mostraron altos niveles de gangliósidos GM2 y GM3 en el tronco encefálico, el cerebelo y la subcorteza, pero no en la corteza, en la etapa temprana de la enfermedad, en comparación con los ratones sanos.
En la etapa tardía de la enfermedad, todas las regiones del cerebro mostraron una acumulación significativa de GM2 y GM3 (particularmente el tronco encefálico), así como de otro tipo de gangliósido, GD2, en comparación con los ratones sanos.
«Estos gangliósidos no deben expresarse en el cerebro maduro, pero aún no está claro qué papel, si alguno, juegan en la desaparición neurológica», escribieron los investigadores.
Los ratones en una etapa temprana de la enfermedad mostraron una acumulación significativa de heparán sulfato en todas las regiones del cerebro, que se hizo más pronunciada en la corteza y la subcorteza en una etapa posterior.
Análisis posteriores revelaron varias asociaciones entre la acumulación de estos gangliósidos y los niveles de sulfato de heparán en las distintas regiones del cerebro.
Los resultados también mostraron que se encontraron cambios significativos en los niveles de esfingolípidos principalmente en las etapas posteriores de la enfermedad en estos ratones.
Los altos niveles de ceramina y dihexosilceramida (DHC), precursores de gangliósidos, estaban presentes principalmente en la corteza y la subcorteza, mientras que se encontraron bajos niveles de esfingomielina, sulfatida y DHC (todos con una estructura específica llamada ácido graso 24: 1) el tallo cerebral
Los cambios en los niveles de DHC y ceramina se han asociado con la disfunción de las células nerviosas en varias enfermedades neurodegenerativas, y se sabe que los esfingolípidos con ácido graso 24: 1 están involucrados en la mielinización, la formación de la capa protectora alrededor de las células nerviosas que permite la transmisión rápida de señales eléctricas.
El equipo observó que la aparición de una acumulación similar de gangliósidos, DHC y ceramina en las regiones de la corteza y subcorteza solo en las etapas posteriores de la enfermedad, sugiere una posible asociación entre los cambios en el metabolismo de los gangliósidos y los esfingolípidos y la progresión de la enfermedad.
También plantearon la hipótesis de que esta acumulación de gangliósidos puede deberse a un aumento en su producción, dados los mayores niveles de DHC, su molécula precursora inmediata.
Se requieren estudios futuros para aclarar el papel de estos cambios metabólicos en la neurodegeneración e investigar los esfingolípidos como nuevos objetivos potenciales en el tratamiento del síndrome de Sanfilippo tipo A.
MARTA FIGUEIREDO
Artículos relacionados: síndrome de Sanfilippo tipo A, metabolismo, gangliósidos, esfingolípidos,
Fuente: http://bit.ly/35aQukC
