Agregar ambroxol a la terapia de reemplazo enzimático (ERT) reduce los niveles de glucosylsphingosine  (liso-Gb1), un biomarcador conocido de diagnóstico y respuesta de la enfermedad de Gaucher, y puede aliviar, hasta cierto punto, los síntomas neurológicos en personas con Gaucher tipo 3, un estudio de caso de dos pacientes sugiere.

Sin embargo, el grado en que ayuda a estos pacientes parece depender de sus distintas mutaciones.

El estudio, “Efecto de la terapia con chaperona Ambroxol en los niveles de glucosilsingingina (Lyso-Gb1) en dos pacientes canadienses con enfermedad de Gaucher tipo 3”, se publicó en la revista Molecular Genetics and Metabolism Reports.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno lisosómico hereditario causado por mutaciones en el gen GBA. Esto conduce a la producción de una enzima glucocerebrosidasa (GCasa) no funcional, lo que resulta en la acumulación de dos moléculas de grasa, glucosilceramida (Gb1) y liso-Gb1.

Sus tres tipos se distinguen por la ausencia (tipo 1) o presencia y extensión (tipo 2 o tipo 3) de complicaciones neurológicas. Los pacientes tipo 3 tienen síntomas no neurológicos y neurológicos, y sus manifestaciones neurológicas progresan más lentamente que en las personas con enfermedad tipo 2.

Los ERT, que dependen de la entrega de copias de la enzima GCasa para reemplazar la deficiente, descomponen el exceso de moléculas de grasa para aliviar las manifestaciones sistémicas de la enfermedad de Gaucher.

Sin embargo, dado que los ERT no pueden cruzar la barrera hematoencefálica, una capa protectora que impide que ciertas moléculas entren al cerebro, tienen poco efecto sobre los síntomas neurológicos de la enfermedad.

Ambroxol, un tipo de terapia de chaperona, es una molécula pequeña que se une específicamente a la enzima GCasa defectuosa y ayuda a que se pliegue correctamente y vuelva a funcionar. Debido a su pequeño tamaño, el ambroxol puede cruzar la barrera hematoencefálica, y un estudio piloto demostró que agregar ambroxol a la ERT aliviaba las manifestaciones neurológicas en los pacientes de Gaucher.

Los investigadores ahora informan sobre dos pacientes canadienses con enfermedad de Gaucher tipo 3, que fueron tratados con ambroxol durante tres años además de la ERT.

El primer paciente era un niño de 15 años, diagnosticado con Gaucher tipo 1 a la edad de 1 año, e inmediatamente comenzó el tratamiento con Cerezyme (imiglucerasa; por Sanofi Genzyme), un ERT. Entre los 10 y los 11 años, comenzó a mostrar problemas neurológicos, como convulsiones y dificultades para caminar, y a los 12 años se había convertido en una silla de ruedas.

En ese momento, los médicos sospecharon que el niño tenía Gaucher tipo 3, en lugar del tipo 1. Aunque una exploración por resonancia magnética (MRI) no mostró cambios en las estructuras cerebrales, el niño comenzó un tratamiento con ambroxol (25 mg / Kg / día) algunos meses después de la resonancia magnética.

La segunda era una niña de 21 años diagnosticada a los 3 años con Gaucher tipo 1, que también comenzó inmediatamente con Cerezyme. Al igual que el niño, sus síntomas neurológicos, que incluyen convulsiones, problemas de coordinación de movimientos y temblores, aparecieron a la edad de 10 años.

Estos nuevos síntomas levantaron sospechas de un diagnóstico de Gaucher tipo 3, pero una resonancia magnética cerebral no mostró cambios estructurales en ese órgano.

A los 18 años quedó en silla de ruedas y fue ingresada con frecuencia en el hospital con episodios de estado epiléptico, convulsiones potencialmente mortales que requieren tratamiento médico urgente. Ambroxol a 25 mg / kg / día se agregó a su tratamiento ERT.

En ambos pacientes, los niveles de liso-Gb1 disminuyeron a la mitad después de seis meses de ambroxol más ERT, y disminuyeron aún más (en alrededor del 65%) después de uno o dos años de este tratamiento combinado.

El niño también tuvo una reducción del 60.9% en los niveles de liso-Gb1 en su líquido cefalorraquídeo, el líquido alrededor del cerebro y la médula espinal, después de dos años de uso de ambroxol. Este análisis no se realizó en la paciente femenina.

A los seis meses de haber recibido ambroxol, ambos pacientes mostraron mejoras en la coordinación y las habilidades para caminar. El niño pudo moverse sin su silla de ruedas por períodos cortos, y la mujer pudo caminar sin silla de ruedas.

Sin embargo, estas ganancias de movilidad se perdieron para el niño después de varias fracturas en la pierna y el pie, lo que causó dolor y limitó su forma de caminar.

Si bien el niño no mostró cambios en el tipo, frecuencia o duración de las convulsiones con ambroxol, la mujer tuvo una fuerte reducción en la duración de sus convulsiones, y desde entonces no ha sido hospitalizada por estado epiléptico.

Los investigadores dijeron que las diferentes respuestas al ambroxol observadas en estas dos personas probablemente se deban a que portan distintas mutaciones de GBA. Y, a pesar de las mejoras observadas en los síntomas neurológicos, el ambroxol no pudo aliviar completamente las convulsiones en ninguno de los pacientes, agregaron.

Ambroxol fue bien tolerado por ambos, sin informes de eventos adversos.

La evidencia de estos dos casos sugiere que “el ambroxol en combinación con ERT puede ser un tratamiento potencialmente prometedor para pacientes con GD3 [enfermedad de Gaucher tipo 3], dependiendo de las [mutaciones] del paciente”, escribieron los investigadores.

Aún así, “se necesitan ensayos clínicos aleatorios, con un mayor número de pacientes, para evaluar más a fondo estos hallazgos”, concluyeron.

 

MARTA FIGUEIREDO

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