La terapia con células madre administrada mediante inyección intravenosa alivió los síntomas y la supervivencia prolongada en un modelo de ratón de la enfermedad de Gaucher con síntomas neuronales, informa un estudio de prueba de concepto.

El estudio, “La infusión intravenosa de células precursoras neurales derivadas de iPSC aumenta la función de la β-glucosidasa ácida en el cerebro y disminuye el fenotipo neuropático en un modelo de ratón de la enfermedad de Gaucher”, se publicó en Human Molecular Genetics.

La enfermedad de Gaucher es el resultado de mutaciones en el gen que codifica la enzima glucocerebrosidasa (GCasa), lo que hace que esta enzima funcione mal o exista en niveles muy bajos.

Los tratamientos como el reemplazo de enzimas y la reducción de sustratos han demostrado eficacia para controlar muchos aspectos de la enfermedad de Gaucher, pero generalmente no son útiles para tratar las manifestaciones cerebrales, ya que el cuerpo regula estrictamente qué sustancias pueden ingresar al cerebro.

La idea detrás de la terapia con células madre es reemplazar las células que codifican la enzima GCasa defectuosa con células que tienen una versión saludable del gen. Para el cerebro, tales terapias típicamente requerirían una operación para implantar directamente las células en el cerebro; De nuevo, el movimiento dentro y fuera del sistema nervioso central está regulado muy estrictamente.

Sin embargo, algunos tipos de células madre, específicamente, ciertas células precursoras neurales (NPC) que, como su nombre indica, pueden diferenciarse en neuronas y otros tipos de células cerebrales, expresan una proteína llamada Antígeno 4 muy tardío (VLA-4), lo que les da a estas células una especie de “aclaramiento especial”, que les permite moverse directamente del torrente sanguíneo al cerebro.

En teoría, estas células podrían administrarse simplemente inyectándolas en el torrente sanguíneo. ¿Sería esto efectivo para tratar la enfermedad de Gaucher?

Para averiguarlo, los investigadores recurrieron a un modelo de ratón de Gaucher con síntomas cerebrales, llamado ratón 4L; C *. Primero recolectaron células de la piel (fibroblastos) de ratones sanos y, a través de una serie de señales bioquímicas, las convirtieron en células madre y luego en NPC. Luego, los investigadores clasificaron solo aquellos NPC que expresaban VLA-4, y desarrollaron esas células para inyección en los ratones.

Cabe señalar aquí que, en un entorno clínico real, es probable que las propias células de un paciente deban usarse, lo que reduce el riesgo de que el cuerpo del paciente rechace las células.

Pero los ratones de laboratorio son genéticamente muy similares entre sí, por lo que los investigadores usaron NPC derivados de ratones sanos, ya que estas células ya tenían una versión correcta del gen, y los investigadores estaban más interesados ​​en saber si una inyección de sangre basada en VLA-4 trabajo en absoluto.

Los ratones fueron inyectados con las células una, dos o tres veces por semana, y algunos ratones recibieron inyecciones simuladas para servir como grupo de control. Cada inyección consistió en 1 millón de células, y las células fueron programadas para expresar una molécula fluorescente para que pudieran verse fácilmente.

Los investigadores confirmaron primero que las células inyectadas se estaban implantando en los cerebros de los ratones. Observaron los cerebros de los ratones inyectados dos veces por semana durante algunas semanas, y encontraron decenas de miles de células fluorescentes en sus cerebros. Aunque numéricamente esto representaba solo del 1% al 2% del total de células inyectadas, demostró la validez de este enfoque.

Además, estas inyecciones tuvieron beneficios terapéuticos: en comparación con los ratones control, los animales que recibieron los NPC vivieron más tiempo y tuvieron defectos motores menos graves; Los cerebros de estos ratones también tenían niveles más bajos de marcadores asociados con inflamación y muerte de células neurales, y niveles más altos de fabricantes asociados con el crecimiento de células neurales.

Además, los ratones inyectados con células tenían más actividad de GCasa: un aumento del 28% al 35% después de seis inyecciones en comparación con los ratones control con inyección simulada, dependiendo de la región del cerebro estudiada, y un aumento del 16% después de ocho inyecciones, cuando los ratones tenían edad terminal. La actividad de GCasa en estos ratones alcanzó aproximadamente el 12,25% de lo que se ve en ratones sanos.

Este tratamiento celular también redujo los niveles de sustratos de GCasa; por ejemplo, los niveles de glucosilceramida fueron 34% más bajos después de seis inyecciones que en los controles. Estos niveles todavía eran aproximadamente siete veces más altos que los observados en ratones sanos, pero cuando los ratones estaban en edad terminal, ya no existía una diferencia entre los ratones tratados y los de control en términos de niveles de sustrato.

Los investigadores atribuyen esta “sostenibilidad reducida del efecto terapéutico” a “la enfermedad rápidamente progresiva en este modelo de ratón”, y sugieren que comenzar el tratamiento a una edad más temprana, antes de que se desarrolle la enfermedad, puede aumentar sus beneficios.

En general, estos datos actúan como un estudio de prueba de concepto para este método de terapia celular: “Nuestros estudios demuestran la eficacia potencial de la terapia NPC derivada de iPSC [células madre] para [enfermedad de Gaucher que afecta el sistema nervioso], y proporcionan un marco para la medicina personalizada que utiliza NPC derivados de iPSC como terapia celular específica, efectiva, no invasiva y autóloga ”, escribieron los investigadores.

 

MARISA WEXLER, MS

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Fuente: http://bit.ly/2lHEapA