Se encontró una nueva mutación en el gen GLA en un chino con que conduce a una baja actividad de alfa-galactosidasa A (alfa-GAL A) y se correlaciona con los síntomas renales relacionados con el trastorno.

El informe del caso, “Evaluación funcional de una nueva mutación causante de GLA en la enfermedad de Fabry”, se publicó en Molecular Genetics & Genomic Medicine.

La enfermedad de Fabry es un trastorno genético raro causado por mutaciones en el gen GLA, ubicado en el cromosoma X, que proporciona instrucciones para la producción de una enzima llamada alfa-GAL A. Estas mutaciones generalmente afectan la función de alfa-GAL A, lo que lleva a La acumulación de un tipo de grasa llamada globotriaosilceramida (Gb3) en varios tejidos y órganos.

“Hasta ahora, se han reportado más de 750 mutaciones sin sentido en la base de datos de mutaciones genéticas humanas. Las mutaciones de sentido erróneo que afectan a cualquiera de las cisteínas que forman los enlaces disulfuro del GLA de tipo salvaje [normal] están asociadas con el fenotipo clásico de FD [enfermedad de Fabry] [características de la enfermedad], y muestran una actividad enzimática residual insignificante o muy baja “, los investigadores escribieron.

Las mutaciones sin sentido son mutaciones de un solo nucleótido (los bloques de construcción del ADN) que alteran la composición de la proteína; La cisteína es un aminoácido (los componentes básicos de las proteínas) que puede formar enlaces disulfuro (una estructura química) cuando se combina con otro residuo de cisteína.

Investigadores de la Universidad de Shanxi en China identificaron una nueva mutación sin sentido en un paciente chino con enfermedad de Fabry y enfermedad renal asociada.

La mujer de 38 años portaba una nueva mutación sin sentido en la que el nucleótido timina había sido reemplazado por citosina en la posición 280 en la secuencia del gen GLA (c.280T> C). Esto condujo a la producción de una proteína anormal, una en la que el aminoácido cisteína había sido reemplazado por arginina en la posición 94 de la secuencia de la proteína alfa-GAL A (p.Cys94Arg).

Una biopsia de riñón confirmó que tenía síndrome nefrítico crónico, un tipo de enfermedad renal en la que las unidades de filtración de los riñones (glomérulos) se dañan e inflaman progresivamente, lo que finalmente conduce a insuficiencia renal.

La reacción en cadena cuantitativa en tiempo real de la polimerasa (qRT-PCR), una técnica utilizada para medir los niveles de expresión de genes, confirmó que los niveles de expresión de GLA en sus muestras de sangre eran aproximadamente dos tercios de los niveles observados en muestras obtenidas de tres voluntarios sanos.

Después de analizar la estructura cristalina de la enzima alfa-GAL A mutada, los investigadores descubrieron que la mutación impedía la formación de un enlace disulfuro entre los residuos de aminoácidos en las posiciones 52 y 94 de la secuencia de proteínas, lo que probablemente perjudica la actividad normal de la enzima y conduce al inicio de la enfermedad de Fabry.

Finalmente, forzaron a las células cultivadas en laboratorio a producir esta forma mutante de GLA, y vieron que la actividad de alfa-GAL A era un 40% menor que en las células con un gen no mutado, lo que confirma que esta mutación sin sentido dañó efectivamente la actividad enzimática de alfa-GAL A.

También descubrieron que alpha-GAL A tenía una localización anormal dentro de las células que portaban la mutación c.280T> C.

“En resumen, informamos que una nueva mutación GLA resulta en [enfermedad renal asociada con la enfermedad de Fabry]. Nuestro estudio confirma que c.280T> C es una mutación causante de Fabry y los datos en este estudio enriquecen la base de datos de mutaciones de Fabry y subraya la importancia del genotipo de los familiares y el asesoramiento genético en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad “, concluyeron los investigadores.

 

JOANA CARVALHO, MSC

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