Casi la mitad de los pacientes con Fabry tienen mutaciones susceptibles o sensibles a Galafold (migalastat) pero muestran diferentes respuestas a la terapia, según un estudio de población suizo.
El estudio encontró que los pacientes con una mayor actividad residual de la enzima alfa-galactosidasa A (GLA), que es deficiente en pacientes con Fabry, respondieron mejor al tratamiento.
Los hallazgos se publicaron en un artículo, «Genotipo de la enfermedad de Fabry, fenotipo y susceptibilidad al migalastat: percepciones de una cohorte nacional», en el Journal of Inherited Metabolic Disease.
La enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA , que dan como resultado una actividad enzimática GLA ausente o marcadamente reducida. Esta deficiencia conduce a la acumulación perjudicial de dos moléculas de grasa, Gb3 y lisoGb3, en tejidos de órganos como el corazón, los riñones, el sistema nervioso, los ojos y la piel.
La enfermedad puede clasificarse como «clásica» y «no clásica o de inicio tardío». Los pacientes con la forma clásica son típicamente hombres, tienen una actividad de GLA inferior al 3% y una afectación de múltiples órganos al principio de la vida. Aquellos con la forma de inicio tardío carecen de las manifestaciones tempranas clásicas de la enfermedad y con frecuencia desarrollan enfermedad cardíaca o insuficiencia renal en sus 40 o 50 años.
Galafold es la primera terapia oral aprobada para la enfermedad de Fabry, y ha sido aprobada en los Estados Unidos y la Unión Europea. Es una terapia de acompañante que se une a formas disfuncionales de «GLA» mutantes susceptibles, estabilizando su estructura y restaurando parcialmente su actividad.
Un estudio analizó la respuesta de 600 mutaciones de GLA en células humanas cultivadas en el laboratorio al tratamiento con Galafold, y definió las mutaciones susceptibles como aquellas que muestran un aumento de 1.2 veces o más, o un 3% o más, en la actividad de GLA en presencia de Galafold .
Se estima que las mutaciones susceptibles representan del 35% al 50% de todos los pacientes de Fabry en todo el mundo. Sin embargo, estos números provienen principalmente de datos de pacientes que participaron en los ensayos clínicos de Galafold, y aún no se han publicado estimaciones del mundo real en un país determinado.
En el estudio, los investigadores analizaron los datos genéticos y clínicos de todos los pacientes diagnosticados con la enfermedad de Fabry en Suiza durante los últimos 59 años. Evaluaron la proporción de cada forma de enfermedad de Fabry y mutaciones susceptibles, así como las respuestas al tratamiento con Galafold. Esto fue posible porque todos estos pacientes fueron sometidos a análisis genéticos y clínicos, tratamiento y seguimiento en tres centros especializados de Fabry.
En total, 170 adultos (106 mujeres y 64 hombres) de 46 familias, y con 39 mutaciones diferentes de GLA, fueron diagnosticados con la enfermedad de Fabry. La mayoría de los pacientes (68%) mostraron la forma clásica de la enfermedad, y casi la mitad de ellos (48%) tenían mutaciones susceptibles.
Estas mutaciones sensibles se encontraron en aproximadamente un tercio de los pacientes (33%) con la forma clásica de la enfermedad y en todos los pacientes con enfermedad de inicio tardío.
En pacientes con mutaciones susceptibles y tratados con Galafold, el aumento de la actividad de GLA se asoció con la actividad residual o basal de la enzima antes del tratamiento. Los pacientes con mayor actividad residual de GLA mostraron mayores aumentos con Galafold, lo que sugiere que esos pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse en mayor medida de este tratamiento.
Sin embargo, los investigadores notaron que había inconsistencias entre los datos de laboratorio que definieron las mutaciones susceptibles de GLA y las respuestas de los pacientes masculinos en términos del aumento asociado a Galafold en la actividad de GLA.
También enfatizaron que, dado que el umbral mínimo de actividad de GLA para el desarrollo de la enfermedad de Fabry se estima en 30% a 35% de los niveles residuales, no está claro si el aumento más pequeño en la actividad de GLA (alrededor del 3%) se considera actualmente suficiente para que una mutación se clasifique como susceptible: es clínicamente beneficiosa.
Según los resultados, las mediciones de la actividad de GLA antes y durante el tratamiento con Galafold en pacientes con Fabry «deberían introducirse como estándar y usarse como parte de la definición de susceptibilidad clínica y como una forma de seguir a los pacientes en [Galafold]», escribieron los investigadores.
«Se requieren más estudios para investigar los beneficios a largo plazo de la terapia [Galafold] dependiendo de las actividades enzimáticas logradas en diferentes mutaciones susceptibles», dijeron.
MARTA FIGUEIREDO
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Fuente: http://bit.ly/2neXKe1
