Se ha ampliado una base de datos con asociadas con la que vincula diferentes variantes genéticas con su potencial gravedad clínica para predecir mejor los resultados.

El estudio, «Extensión de la base de datos de mutaciones de Pompe al vincular las variantes asociadas a la enfermedad con la gravedad clínica», apareció en la revista Human Mutation.

La enfermedad de Pompe es causada por mutaciones en el gen GAA y se divide en formas clásicas de inicio infantil, no clásico de inicio y de inicio tardío. El gen codifica para una enzima (una proteína especial) llamada ácido alfa-glucosidasa, responsable de descomponer el glucógeno en la glucosa de azúcar más simple, que puede ser utilizada por las células. Las mutaciones en el gen GAA dificultan la producción y actividad de la enzima y conducen a la acumulación de glucógeno hasta niveles tóxicos.

A los pacientes sin proteína GAA detectable se les denomina material inmunológico reactivo cruzado (CRIM) negativo y tienen variantes CRIM negativas en ambas copias de genes. A su vez, los pacientes con CRIM positivo tienen al menos una copia del gen que produce la proteína, pero los defectos en su estructura o transporte intracelular la hacen inactiva. Tanto el CRIM negativo como el CRIM positivo sin actividad enzimática GAA tienen el tipo infantil clásico, mientras que los pacientes con actividad enzimática parcial tienen una de las otras formas de la enfermedad.

La base de datos de mutaciones de Pompe actual proporciona una predicción de qué tan graves son las diferentes variantes de GAA basadas en métodos informáticos y pruebas in vitro. Las mutaciones se dividen en seis categorías, desde «muy grave» a «no patógena».

Un equipo del Centro Médico de la Universidad Erasmus, en los Países Bajos, utilizó un software llamado Alamut para analizar las variantes de GAA por sus efectos en el procesamiento del ARN y la función de la proteína. El ARN está hecho de ADN, y luego se usa para producir proteínas. Luego, los científicos evaluaron la literatura para predecir el estado de CRIM.

Los investigadores analizaron 867 pacientes y un total de 562 variantes de GAA. De estas variantes, 422 se clasificaron como asociadas a la enfermedad, el 49% de las cuales tenía una segunda copia de GAA que era un alelo nulo, una variante genética que conduce a una proteína sin actividad enzimática detectable.

El análisis molecular encontró que la mayoría de las mutaciones eran variantes sin sentido, lo que lleva a una diferencia en un nucleótido, los bloques de construcción de ADN y ARN. Aunque el equipo advirtió que se requieren los análisis apropiados para la confirmación, se predijo que el 15% de las variantes de sentido erróneo asociadas con la enfermedad afectaría la edición de ARN, o el empalme.

El número de variantes únicas no difirió ampliamente entre los tres tipos de enfermedad, variando de 136 en adultos a 154 en la infancia y 173 en pacientes infantiles clásicos.

Sin embargo, cuando los pacientes con un cierto tipo de variante se dividieron por la forma de inicio de la enfermedad, el equipo encontró que el porcentaje de casos con una variante de empalme aumentó de menos del 1% en el grupo infantil clásico al 44% en el grupo de adultos. Este efecto fue impulsado por la gran proporción (86%) de los pacientes de la infancia y adultos de raza blanca con la variante de empalme IVS1, que causa la omisión del exón 2 durante la edición del ARN. Los exones son los bits de ADN que contienen información para generar proteínas.

Las predicciones subsiguientes y los análisis moleculares identificaron 130 variantes de CRIM negativo y 216 de CRIM positivo. Más comúnmente, las variantes positivas y negativas de CRIM se clasificaron como variantes sin sentido, que causaron la terminación temprana de la expresión génica y una proteína más corta, o mutaciones sin sentido.

Variantes asociadas a la enfermedad se encontraron a lo largo de la proteína GAA y ARN. Sin embargo, las variantes sin sentido fueron hasta siete veces más frecuentes en el sitio catalítico, que es la parte de la enzima a la que se une su sustrato (objetivo).

En cuanto a la asociación con los tipos de enfermedad de Pompe y las regiones geográficas, las variantes vinculadas a la forma infantil clásica incluyen mutaciones frecuentes como c.525del (caucásica) y c.1935C> A (asiática). Los asociados con la forma infantil incluyen c.1857C> G y c.796C> T (ambos asiáticos), y c.-32-3C> A (latinoamericano). A su vez, las mutaciones asociadas con el fenotipo adulto incluyen c.2647-7G> A (caucásico).

«La base de datos mejorada debería ayudar a los médicos, asesores genéticos y científicos a predecir mejor el resultado de la enfermedad en pacientes diagnosticados con la enfermedad de Pompe», afirmaron los científicos. «Además de proporcionar una nueva perspectiva de la gravedad de la variante, también mejorará la predicción del pronóstico en los programas de detección de recién nacidos y apoyará la toma de decisiones sobre intervención terapéutica».
 
JOSE MARQUES LOPES, PHD
 
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