Un nuevo modelo de ratón de la enfermedad de Gaucher tipo 3 puede ser más útil para estudios de biología de la enfermedad y pruebas preliminares de posibles tratamientos que los que se usan actualmente.

El estudio, “Entrega viral de un microARN a Gba en el ratón del sistema nervioso central modela la enfermedad de Gaucher neuronopática”, se publicó en la revista Neurobiology of Disease.

De los tres tipos de enfermedad de Gaucher, solo el tipo 2 y el tipo 3 involucran síntomas neurológicos; Debido a la participación del cerebro, estos tipos son actualmente los más difíciles de tratar. El tipo 2 es la forma más grave de la enfermedad, y a menudo resulta en la muerte en la primera infancia, mientras que en la enfermedad de tipo 3 la progresión es mucho más lenta.

Esto ha planteado un problema cuando se trata de modelos de ratón de la enfermedad de Gaucher, que generalmente son creados por ratones de ingeniería para tener versiones mutantes o defectuosas del gen GBA, cuyos defectos causan enfermedades.

La mayoría de los modelos disponibles tienen fenotipos muy leves, similares al Gaucher tipo 1, o experimentan una rápida progresión de la enfermedad y muerte, similar a la que se observa en el tipo 2. Ha sido difícil generar un modelo que refleje la progresión más lenta y la afectación neural del tipo 3.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que podrían generar un modelo de este tipo reduciendo la cantidad de glucocerebrosidasa (GCase, la proteína codificada por el gen GBA) en los cerebros de ratones con enfermedad de Gaucher tipo 1. Esencialmente, querían que la enfermedad fuera más grave, pero no tan grave como para modelar el tipo 2.

Para este fin, desarrollaron un vector viral para transportar una pequeña molécula llamada microARN (miARN) que interferiría específicamente con la producción de GCasa a partir del gen GBA. Inyectaron este vector en el sistema nervioso de ratones con enfermedad de Gaucher tipo 1 el día en que nacieron los ratones.

Los investigadores confirmaron que esta inyección reducía los niveles de GCase en el cerebro y aumentaba los de moléculas como el glucocerebroside que se acumula en la enfermedad de Gaucher. Los ratones también mostraron afectación neurológica (por ejemplo, anomalías motoras, hiperactividad e inflamación en el cerebro) que progresaron lentamente, imitando lo que se ha observado en la enfermedad de tipo 3.

Los ratones de tipo salvaje (ratones sin mutación de GBA) que se inyectaron con el mismo vector viral no demostraron estas características.

El avance más lento de la enfermedad en este modelo puede permitir a los investigadores realizar pruebas en diversas etapas de progresión; es decir, antes de que se desarrollen los síntomas y temprano o tarde después de que los síntomas son evidentes.

“Es importante”, concluyeron los investigadores, “este modelo tiene un inicio tardío de disfunción neurológica y una vida útil prolongada (hasta 36 semanas de edad) que permite una mayor flexibilidad para probar la terapéutica. A medida que se desarrollan terapias potenciales para los tipos 2 y 3 GD, este modelo puede representar una herramienta preclínica importante para la prueba de estudios de eficacia “.
 
MARISA WEXLER