Usando diferentes modelos celulares del síndrome de Sanfilippo tipo B, los investigadores encontraron que el tiempo de exposición y la dosis afectan significativamente la captación celular de BMN 250, una terapia de reemplazo de enzimas en investigación, y el aclaramiento de las moléculas de azúcar llamadas sulfato de heparán.

El estudio, «Captación diferencial de NAGLU-IGF2 y NAGLU no modificada en modelos celulares del síndrome de Sanfilippo Tipo B», se publicó en Molecular Therapy: Methods & Clinical Development.

El síndrome de Sanfilippo tipo B, también conocido como mucopolisacaridosis tipo IIIB (MPS IIIB), es un raro trastorno genético de almacenamiento lisosomal (LSD) causado por mutaciones en el gen NAGLU, que proporciona instrucciones para producir la enzima alfa-N-acetilglucosaminidasa (NAGLU).

Esta enzima, que generalmente se encuentra en los lisosomas (pequeños compartimientos celulares especializados que digieren y reciclan diferentes tipos de moléculas) es esencial para descomponer el sulfato de heparán, que son moléculas de azúcar de largo complejo. Cuando las mutaciones genéticas reducen la actividad de NAGLU, el sulfato de heparán comienza a acumularse dentro de los lisosomas, causando atrofia cerebral (contracción) y un deterioro cognitivo gradual.

Aunque no hay tratamientos aprobados para la MPS IIIB, la terapia de (ERT), una técnica en la que una enzima defectuosa se reemplaza por una sana, se ha mostrado promisoria.

BMN 250 (NAGLU-IGF2) es un ERT de investigación que se está evaluando actualmente en un ensayo clínico de fase 1/2 (NCT02754076). Ese ensayo está probando la seguridad y la tolerabilidad de la terapia y su impacto en la función cognitiva en personas con MPS IIIB.

Es una versión de laboratorio de NAGLU, en la que la enzima se fusiona junto con el factor de crecimiento tipo insulina 2 (IGF2), un pequeño péptido que promueve la asociación de NAGLU a los lisosomas.

Investigadores de Biomarin Pharmaceuticals, la compañía que desarrolló este ERT, probaron ahora la capacidad de BMN 250 para disminuir la cantidad de sulfato de heparán en diferentes modelos celulares de enfermedad, en comparación con una versión normal de la enzima.

Para hacerlo, primero crearon tres modelos celulares primarios diferentes de MPS IIIB en los cuales se acumula sulfato de heparán dentro de los lisosomas. Un modelo fue compuesto por fibroblastos humanos MPS IIIB, otro por neuronas de ratón MPS IIIB y un tercero por astrocitos de ratón MPS IIIB.

Una línea celular primaria es una que ha sido establecida por células aisladas directamente de una fuente de tejido y luego colocadas en una placa de laboratorio, sin ser mantenidas en el laboratorio por largos períodos de tiempo. Los fibroblastos son células del tejido conectivo, mientras que los astrocitos son células nerviosas en forma de estrella que se cree que brindan apoyo a las neuronas.

La captación de NAGLU y el aclaramiento de sulfato de heparán se produjeron de manera similar en células tratadas con BMN 250 o NAGLU regular, si se exponen constantemente a cualquiera de los compuestos.

Sin embargo, cuando las células se expusieron a los compuestos durante períodos de tiempo más cortos, BMN 250 se absorbió más rápido que el NAGLU normal en todos los tipos de células, lo que redujo los niveles de sulfato de heparán de una manera más eficiente.

«Al comparar la captación diferencial y la actividad celular de NAGLU-IGF2 [BMN 250] y NAGLU no modificada, descubrimos que tanto el tiempo de exposición como la dosis afectan significativamente la captación celular de NAGLU recombinante y el posterior aclaramiento de lisosoma [sulfato de heparán]», informaron los investigadores. dijo.

“Nuestros modelos celulares que incorporan tiempos de exposición cortos son potencialmente más relevantes fisiológicamente que los modelos que usan exposición sostenida. Dado que en estos modelos, NAGLU-IGF2 tiene una concentración efectiva más baja y se absorbe más rápidamente en comparación con NAGLU no modificado, sería interesante comparar los dos in vivo [en el cuerpo] para ver si estas distinciones se mantienen y cuáles podrían tener el El mayor beneficio clínico «, agregaron.

JOANA CARVALHO

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Fuente: http://bit.ly/2Xn7R0i