Praga, República Checa:

Una nueva terapia génica desarrollada por 4D Molecular Therapeutics puede aumentar la administración de genes al corazón sin desencadenar una respuesta inmunitaria, según datos preclínicos.

Se prevé que el candidato a la terapia génica entre en ensayos clínicos en humanos en 2020.

Los hallazgos se presentaron en un póster científico, “Una nueva variante cardiotrópica de AAV 4D-C102 demuestra: Entrega génica superior e inmunogenicidad reducida en tejidos cardiacos frente a AAV de tipo salvaje en primates no humanos, y resultados en GLA funcional en cardiomiocitos y fibroblastos de Fabry” durante la sexta actualización internacional sobre la , del 26 al 28 de mayo en Praga, República Checa.

La enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA, que codifica la enzima alfa-GalA. Estas mutaciones dan como resultado la acumulación de moléculas de grasa conocidas como Gb3 y liso-Gb3 dentro de las células, lo que conduce a enfermedades renales, cardíacas y / o cerebrovasculares. La enfermedad cardiovascular es la causa más común de mortalidad en pacientes con enfermedad de Fabry, ya que representa el 75% de todas las muertes conocidas.

El tratamiento estándar actual para pacientes con Fabry es la terapia de reemplazo enzimático, pero requiere infusiones de por vida y regulares que pueden no ser efectivas en todos los tejidos.

Los virus adenoasociados (AAV) son virus naturales e inofensivos utilizados para administrar terapias genéticas. Sin embargo, los vectores de AAV actuales en desarrollo para la enfermedad de Fabry “trafican predominantemente al hígado y no están dirigidos al tejido del corazón”, escribieron los investigadores.

Como tal, 4D Molecular Therapeutics (4DMT, por sus siglas en inglés) desarrolló una nueva variante de AAV (conocida como 4D-C102) que puede entregar genes al corazón de manera eficiente y atacar directamente la causa de la enfermedad cardíaca. 4D-C102 lleva un gen de la luciferasa, una enzima que produce bioluminiscencia, para que los investigadores puedan “ver” que se ilumina en los órganos de interés.

Una sola inyección de 4D-C102 en las venas de los ratones dio como resultado una rápida expresión del gen de la luciferasa (dentro de los 15 días) que duró dos meses. El vector se expresó en tejidos diana, incluidos el corazón y el hígado, de forma dependiente de la dosis. Esto significa que a medida que aumentaba la dosis de la terapia génica, el nivel de fluorescencia aumentaba en consecuencia.

De manera similar, una sola inyección de 4D-C102 en primates no humanos mostró una mejor administración y una menor respuesta inmune en el corazón en comparación con las construcciones virales de AAV convencionales. En ambos casos, se utilizó una dosis 10 veces menor de 4D-C102 que la dosis utilizada actualmente en los ensayos clínicos basados ​​en AAV para la terapia génica neuromuscular.

Además, 4D-C102 mostró una mayor capacidad para administrar el gen de la luciferasa a las células musculares del corazón humano in vitro que las construcciones de AAV convencionales.

Para evaluar la capacidad de 4D-C102 para infectar células humanas que son relevantes para la enfermedad de Fabry, los investigadores infectaron los fibroblastos (un tipo de célula de tejido conectivo) derivados de los pacientes de Fabry.

Esta vez, el vector 4D-C102 llevó la versión saludable del gen GLA, y su nombre se modificó a 4D-310. El aumento de la dosis de 4D-310 administrada a estos fibroblastos dio como resultado un aumento de la expresión y función de la enzima alfa-GalA in vitro.

“Los datos generados usando el vector nuevo, 4D-C102, y el producto 4D-310 Fabry candidato que usa ese vector, ayudan a validar el enfoque de Evolución del Vector Terapéutico de 4DMT para la selección de tejidos cardíacos in vivo”, Dr. Gabriel Brooks, vicepresidente de clínica Investigación y desarrollo en 4DMT, dijo en un comunicado de prensa. “Este paquete de datos también proporciona la base de un paquete de datos preclínicos que creemos que permitirá el inicio del desarrollo clínico de nuestro producto Fabry candidato”.

Peter Francis, MD, PhD, el director médico de la compañía, agregó: “4DMT se basa en nuestra plataforma de Evolución de Vectores Terapéuticos con el objetivo de ofrecer productos de terapia génica a pacientes con enfermedades genéticas graves. Nos complace presentar estos datos como una demostración temprana de la capacidad de nuestra plataforma para abordar potencialmente enfermedades neuromusculares “.

PATRICIA INACIO, PHD

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Fuente: http://bit.ly/2IbTUKd